特殊分子ONC201或能通過靶向作用線粒體來殺滅乳腺癌細(xì)胞

近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Oncotarget上的研究報(bào)告中，來自美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院癌癥研究中心的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種名為ONC201的特殊分子或能通過靶向作用線粒體在體外殺死乳腺癌細(xì)胞。

作為TNF配體家族成員之一，TRAIL能夠通過激活其受體（死亡受體4和5）來誘發(fā)半胱天冬酶依賴的細(xì)胞凋亡。ONC201最初是一種特殊的小型分子，其能夠抑制Akt和ERK，導(dǎo)致Foxo3a分子的去磷酸化，從而誘導(dǎo)TRAIL的轉(zhuǎn)錄過程。

最近研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，ONC201分子能夠通過細(xì)胞壓力機(jī)制來誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，而這并不依賴于TRAIL的轉(zhuǎn)錄，通過基因表達(dá)特性分析后研究人員發(fā)現(xiàn)，ONC201分子能誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的壓力或者整合壓力效應(yīng)相關(guān)的基因，比如激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）和C/EBP同源蛋白（CHOP）。

研究者表示，ONC201分子能夠通過TRAIL依賴性的機(jī)制來殺滅乳腺癌細(xì)胞，時(shí)滯活體細(xì)胞成像分析結(jié)果表明，ONC201可以誘導(dǎo)細(xì)胞膜膨脹和破裂，而這不同于經(jīng)歷細(xì)胞凋亡的細(xì)胞形態(tài)，此外，ONC201分子還能抑制線粒體的呼吸作用，并且誘導(dǎo)線粒體結(jié)構(gòu)損傷，同時(shí)還能減少線粒體的拷貝數(shù)；更重要的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞或許依賴于糖酵解，比如延胡索酸水合酶缺失的癌細(xì)胞和多種線粒體水平降低的癌細(xì)胞就對(duì)ONC201分子比較耐受，而且ONC201分子能夠誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞中ATF4和CHOP的活化，這種壓力反應(yīng)部分依賴于ONC201分子對(duì)線粒體所產(chǎn)生的效應(yīng)。

最后研究者Stanley Lipkowitz博士表示，這項(xiàng)研究中我們發(fā)現(xiàn)了ONC201分子毒性的新機(jī)制，其基于線粒體功能的破壞，從而就會(huì)導(dǎo)致依賴于線粒體呼吸的癌細(xì)胞發(fā)生ATP的耗竭及細(xì)胞死亡，依賴于糖酵解的癌細(xì)胞或許對(duì)ONC201分子具有一定的耐受性，后期研究人員還將繼續(xù)深入研究來闡明ONC201分子殺滅乳腺癌細(xì)胞的新型分子機(jī)制。