揭示一種罕見的兒童腦瘤的細胞起源

彌漫性中線膠質瘤（diffuse midline glioma, DMG）是一類少見的、侵襲性的且出現在腦干中的兒童腫瘤。這類致命性腫瘤的細胞根源在很大程度上仍然是未知的。

在一項新的研究中，來自美國布羅德研究所、麻省總醫院、達納-法伯癌癥研究所和波士頓兒童癌癥與血液疾病中心的研究人員通過分析來自4名DMG患者的3300多個細胞的基因表達，發現這類腫瘤可能起源自少突膠質祖細胞（oligodendrocyte progenitor cell, OPC）樣細胞，這些OPC樣細胞處于一種未成熟的可快速分裂的干細胞樣狀態。相關研究結果發表在2018年4月20日的Science期刊上，論文標題為“Developmental and oncogenic programs in H3K27M gliomas dissected by single-cell RNA-seq”。

這些發現提示著DMG是突變、發育狀態和細胞類型相結合在一起的產物。它們也表明誘導這些未成熟的細胞成熟可能是一種治療這種疾病的有希望的方法。

與大多數腦瘤不同的是，DMG（也稱為擴散型內因性腦橋神經膠質瘤，英文名為diffuse intrinsic pontine glioma, 縮寫為DIPG）將自我編織進腦干的結構中。直到最近，外科醫生才有可能對這類腫瘤進行活檢，從而開啟了一系列旨在理解這類腫瘤的研究。

迄今為止開展的少量DMG活檢已讓科學家們發現這類腫瘤攜帶著一種特征性突變，即H3K27M。這種突變影響組蛋白H3，而組蛋白H3影響著整個基因程序是開啟還是關閉。

讓布羅德研究所研究員和麻省總醫院分子病理學者Mario Suvà感到吃驚的是，H3K27M突變僅出現在一個獨特的非常狹窄的時間和空間窗口中。Suvà說，“人們通常不會在成年人中觀察到這種組蛋白突變，而且也不會在腦干之外的地方觀察到它。肯定存在一種發育和細胞環境，在這種環境中，這種突變能夠導致癌癥。”

鑒于獲得臨床DMG樣品仍然非常較為不便，從每個樣品獲取盡可能多的信息就是關鍵。 Suvà和他的合作者們尋求單細胞RNA測序的幫助。單細胞RNA測序是一組能夠讀取單個細胞基因表達譜的基因組技術。

正如Suvà所解釋的那樣：“這些技術讓你在一次測試中有很好的機會從少量組織中獲得大量信息，比如細胞狀態和遺傳特征。”

這些研究人員的數據揭示出DMG中的一種獨特的細胞分布，主要是由快速分裂的OPC樣細胞和一些更加成熟的非分裂細胞組成。Suvà說，這是一種不尋常的分布。“人們通常認為癌干細胞是癌癥中的一小部分細胞，但是在DMG中，大多數惡性細胞都處于這種祖細胞樣狀態。”

對于DMG而言，這是合乎邏輯的。Suvà解釋道，“其他的科學家已證實正常的OPC在這個年齡段的兒童腦干中積極地增殖。因此這與我們的理解---OPC是這類腫瘤的細胞起源---相一致。”

他認為H3K27M突變抑制OPC的發育，使得它們處于一種增殖性的干細胞樣狀態。“對于攜帶著這種突變的OPC而言，它很難進一步發生分化。”

不過，盡管OPC可能是DMG的細胞起源，但它們可能并不是這種突變的細胞起源。

論文共同**作者、布羅德研究員癌癥項目研究員Mariella Filbin說，“其他人已發現你能夠將這種組蛋白突變導入到比OPC在發育上更年輕的細胞中，并隨著時間的推移，就會產生DMG腫瘤。這種突變實際上可能發生在更早期的狀態中，但需要OPC的轉錄和調控環境來促進腫瘤產生。”

對Suvà來說，當涉及DMG和其他兒童腫瘤時，他的團隊的研究結果表明發育和細胞環境起著重要的作用。他說，“相比成年人所患的癌癥，發育狀態、細胞類型和信號通路在兒童癌癥中可能起著更加重要的作用。”

它們還提示著一種潛在的DMG治療策略：迫使它們的細胞成熟，這種方法可能也適用于其他的兒童腫瘤。

Filbin解釋道，“這幾乎就好像那些能夠逃脫它們的干細胞樣狀態的細胞能夠記住它們應該做的事情，盡管它們仍然著攜帶著這種突變。如果我們能夠讓細胞分化并停止分裂，那也許就足夠了。”

Suvà團隊的表達數據---與CRISPR基因敲除結果和藥物篩選結果一起---也揭示出實現這種目標的兩個機會。結果證實DMG中發生突變的OPC嚴重依賴于兩個基因：PDGFRA（產生通常有助于OPC增殖的信號）和BMI1（有助維持不需要的基因程序處于關閉狀態）。

Suvà說，“這可能是因為如果我們同時利用這兩種依賴關系并促進細胞分化，那么我們可能有一種不錯的靶向這類腫瘤的策略。”