揭示2A型腓骨肌萎縮癥的真正病因

腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth, CMT）是一種最為常見的遺傳性周圍神經退行性疾病。 在全球，這種疾病影響的發生率大約1/2500，并且當前沒有治療它的方法。2A型腓骨肌萎縮癥（CMT2A）是腓骨肌萎縮癥的一種形式，是由特定的基因突變導致的。

這些患者具有影響線粒體（即細胞的能量工廠）的遺傳性突變。健康的線粒體融合在一起并交換線粒體DNA。鑒于一種被稱作線粒體融合蛋白2（mitofusin2, MFN2）的蛋白發生突變，這種健康的線粒體融合在這種疾病中受損，其中蛋白MFN2控制著線粒體融合。

鑒于線粒體不能夠融合，患上這種疾病的患者的線粒體當在顯微鏡下觀察到時是較小的和顆粒狀的，并且聚集在一起。在此之前，人們普遍認為這種較小的線粒體尺寸是這種疾病的主要問題。較小的線粒體不能夠產生足夠的能量來維持神經存活，因此細胞慢慢地死掉。

在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學圣路易斯醫學院的Gerald W. Dorn II教授和他的同事們通過研究2A型腓骨肌萎縮癥，挑戰了這種流行的觀點。相關研究結果發表在2018年4月20日的Science期刊上，論文標題為“MFN2 agonists reverse mitochondrial defects in preclinical models of Charcot-Marie-Tooth disease type 2A”。

Dorn知道這種疾病中的基因突變并不局限于神經，相反，它們存在于人體的每個細胞中的所有線粒體內。比如，神經細胞和心肌細胞高速地燃燒能量，因而需要健康的和穩健的線粒體提供能量。但是Dorn想知道患有這種疾病的患者為何沒有心臟問題。

Dorn說，“這種疾病始于足部神經損失，向上發展到腿部，隨后發展到手臂，但是對人體的其他部位不會產生較大的影響。患者最終可能需要坐輪椅，但是他們的壽命是正常的。”

他說，“我們發現問題不在于線粒體太小，而在于線粒體不能移動較遠的距離。在心臟細胞中，線粒體像沙丁魚一樣堆積著，不需要過多地移動，因此沒有能量供應問題。但是線粒體想要成功地到達一個人的腿部，就需要從來自腰脊柱的坐骨神經移動到足部，這就好比是500英里的路程。如果一個人不能夠不斷地更新線粒體，那么多年之后，這些神經開始萎縮。一旦這些神經死亡，肌肉也會萎縮。”

Dorn指出隨著距離被確定為一種關鍵因素，研究這種疾病的理想動物模型是長頸鹿。不過鑒于這并不是一種較好的選擇，而且小鼠不會患上有癥狀的腓骨肌萎縮癥（這是因為小鼠較小，線粒體不會移動較遠的距離），因此Dorn和他的同事們提取出小鼠的坐骨神經（身體中最長的神經），并確定一種方法來比較線粒體在這種神經上下移動的速度。

論文共同**作者、華盛頓大學圣路易斯醫學院博士后研究員Antonietta Franco博士發現攜帶者2A型腓骨肌萎縮癥突變的小鼠坐骨神經中的線粒體幾乎是靜止不動的，在觀察的時間內很少移動。相反之下，當在相同的時間條件下進行觀察時，正常小鼠中的線粒體沿著它們的坐骨神經軸突移動。

這些研究人員隨后往具有靜止不動的線粒體的坐骨神經中添加了一種藥物化合物（具體為MFN2激動劑）。他們設計出的這種藥物變構地激活MFN2并促進線粒體融合。開發這種藥物化合物的工作是由論文共同**作者Agostinho G. Rocha博士領導的。

Dorn說，“在接觸這種化合物約15分鐘后，線粒體移動開始增加。一小時后，它看起來像是正常的坐骨神經。我們還發現當將這種藥物加入到正常的坐骨神經中時，它沒有效果。線粒體似乎存在移動速度限制。”

Dorn說，這些發現可能對其他的存在著受損線粒體的神經退行性疾病（包括其他類型的腓骨肌萎縮癥）產生重要的影響。