利用患者特異性的干細(xì)胞培育出類似于成年人的心肌組織

培養(yǎng)出與在行為上類似于天然心肌的人體心臟組織會(huì)引發(fā)生物醫(yī)學(xué)研究變革，這會(huì)使得人們能夠在完全控制的條件下研究人體生理學(xué)和構(gòu)建心臟病模型。盡管如今的科學(xué)家們能夠通過(guò)利用從我們?nèi)魏我粋€(gè)人身體獲得的小量血液樣本衍生的干細(xì)胞來(lái)培養(yǎng)許多組織（包括心肌），但是當(dāng)前的生物工程組織未能顯示成年人心臟功能的一些最為重要的特征。人們?cè)诖酥斑€不能夠在體外培養(yǎng)出因足夠成熟而可用于醫(yī)學(xué)研究的心肌。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)哥倫比亞大學(xué)的研究人員開(kāi)發(fā)出一種全新的方法：在僅持續(xù)四周的生物反應(yīng)器培養(yǎng)下利用血液衍生的人誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）培育出類似成年人的人心肌組織。他們將通常需要9個(gè)月的發(fā)育時(shí)間壓縮到比任何其他團(tuán)隊(duì)更快地更完整地經(jīng)歷心臟成熟。他們的方法是利用源自ipsC的能夠自發(fā)性跳動(dòng)但仍然具有很大發(fā)育可塑性的早期心肌細(xì)胞形成人心臟組織，并且在形成過(guò)程中，先將這些心肌細(xì)胞包裹在水凝膠中，隨后讓這些包裹在水凝膠中的細(xì)胞經(jīng)歷越來(lái)越強(qiáng)的物理調(diào)節(jié)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年4月12日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Advanced maturation of human cardiac tissue grown from pluripotent stem cells”。論文通信作者為哥倫比亞大學(xué)的Gordana Vunjak-Novakovic教授。

在這種方法中，這些研究人員將這些心肌細(xì)胞和支持細(xì)胞包裹纖維蛋白凝膠溶液中，從而在兩個(gè)彈性支柱周圍形成初始的組織結(jié)構(gòu)。他們?cè)谝环N多腔室平臺(tái)中培養(yǎng)這些組織。在這種平臺(tái)中，他們利用電起搏迫使這種生物工程心肌收縮和在負(fù)載下工作，這正是在人體中的健康心肌發(fā)生的情形。

除了環(huán)境控制以及添加物理和分子調(diào)控因子之外，這種平臺(tái)還能夠?qū)@種生物工程心肌的多種功能特性進(jìn)行光學(xué)測(cè)量。這些研究人員開(kāi)發(fā)出測(cè)量它的收縮頻率、收縮幅度、收縮力和鈣信號(hào)傳播以及其他的重要組織特性和對(duì)藥物作出反應(yīng)的方法和軟件。

這項(xiàng)研究的另一個(gè)重大進(jìn)展是這些研究人員通過(guò)每天一點(diǎn)點(diǎn)地增加電誘發(fā)收縮的頻率，施加一種特殊的機(jī)電調(diào)節(jié)，但不是施加發(fā)育中的胎兒心臟內(nèi)存在的柔和的機(jī)械拉伸。這種機(jī)電調(diào)節(jié)迫使這些體外培養(yǎng)的心肌每天都比過(guò)去的一天更加努力地工作。他們的目標(biāo)就是觀察通過(guò)逐漸地適應(yīng)增加的負(fù)載和讓這種生物工程心臟組織經(jīng)歷從胎兒到出生后的過(guò)渡，它是否會(huì)像天然心臟那樣作出反應(yīng)。

這種方法起作用了。這些研究人員看到了各個(gè)層面的全面變化，從而導(dǎo)致了心臟組織的結(jié)構(gòu)、代謝和功能取得快速的和史無(wú)前例的成熟。在僅僅四周的體外培養(yǎng)中，這種組織就顯示出類似成年人的基因表達(dá)譜、顯著組裝的超微結(jié)構(gòu)以及在成熟的人心肌中觀察到的許多功能特征。這些功能特征包括肌節(jié)的生理長(zhǎng)度（細(xì)胞的收縮結(jié)構(gòu)）；線粒體的生理密度（細(xì)胞的能量工廠）；橫小管的存在（至為重要的之前未被記錄的細(xì)胞膜特征，有助細(xì)胞快速地對(duì)鈣離子濃度變化作出反應(yīng)和傳送信號(hào)）；切換到氧化代謝和功能性鈣處理。

這些研究人員在這項(xiàng)新的研究和近期的其他研究中證實(shí)他們能夠利用成熟的人心肌來(lái)再現(xiàn)一些心臟病的表型，比如心臟的病理性肥大或者與鈣通道突變相關(guān)的收縮力下降。他們將這些研究擴(kuò)展到疾病模型的更廣泛的方面，以便更好地理解心臟病的機(jī)制基礎(chǔ)和由用來(lái)治療其他器官的藥物誘導(dǎo)的心臟毒性。他們的研究還可能有助于發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)并導(dǎo)致人們開(kāi)發(fā)出新的心臟保護(hù)方法或治愈性治療方式。