將“冷腫瘤”變為“熱腫瘤” 組合療法逆轉免疫療法抗藥性

今日，Checkmate Pharmaceuticals公司在美國癌癥研究協會(AACR)2018年年會上發布了該公司開發的CMP-001與默沙東(MSD)公司的Keytruda(pembrolizumab)構成的組合療法治療晚期黑色素瘤的臨床1b期試驗數據。CMP-001是一種Toll樣受體9(TLR9)的激動劑，而pembrolizumab是PD-1免疫檢查點抑制劑。試驗結果表明，CMP-001與pembrolizumab的組合能夠讓那些對單一PD-1抑制劑療法產生抗性的患者身上的腫瘤得到顯著且持久的緩解。

免疫檢查點抑制劑的誕生是癌癥治療歷史上的一個重大突破，它讓患者自身的免疫細胞能夠識別和殺傷腫瘤。但是腫瘤除了表達免疫檢查點受體的配體來抑制T細胞激活以外，還有其它手段在腫瘤周圍形成免疫抑制的微環境。其中一個方法是募集不成熟的漿細胞樣樹突狀細胞(pDC)。不成熟的pDC不會表達I型干擾素(IFNa)，它們會支持具有免疫抑制能力的調節性T細胞(Treg)和髓樣來源抑制性細胞(MDSC)的功能。

Checkmate公司開發的CMP-001通過與TLR9受體結合，能夠激活不成熟的pDC，讓它們生成大量的IFNa，同時提高其它共刺激因子的表達，和向T細胞的腫瘤抗原呈現。這些過程綜合起來會形成有效的抗腫瘤T細胞反應。

截止到2018年3月27日，總計85名晚期黑色素瘤患者接受了CMP-001和pembrolizumab的組合療法。CMP-001以瘤內給藥(IT)的方式注射到患者身上的一個或多個病灶中。研究人員使用實體瘤療效評價標準1.1版(RECIST 1.1)對所有靶向和未靶向病灶的反應進行了評估。

試驗結果表明，CMP-001和pembrolizumab的組合在平均已經接受過兩種療法且癥狀繼續惡化的患者身上能夠引發顯著而持久的全身性腫瘤縮小。不但接受注射的皮膚病灶得到緩解，未接受注射的皮膚病灶以及淋巴結、肝臟和脾臟中的轉移瘤也顯著減小。在69名意向治療(ITT)患者中，客觀緩解率(ORR)達到22%，其中包括2例完全緩解和13例部分緩解。在獲得緩解的患者中，有6名患者的療效持續時間超過6個月，其中2名患者的療效持續時間超過84周。

對腫瘤附近免疫微環境的檢測證實了CMP-001激活腫瘤附近pDC表面TLR9的效果，其中包括：

血清中被干擾素誘導的CXCL10趨化因子的水平平均提高了5.9倍

病灶處CD8陽性T細胞和PD-L1表達量升高

RNAseq對病灶處基因表達圖譜的分析表明基因表達表現出與T細胞炎性反應和PD-1反應相關的特征

對組合療法反應不佳的患者在接受治療前腫瘤中的pDC數量很少，而對組合療法產生反應的患者在接受治療前pDC的數量是前者的10倍

“在患者身上觀察到的遠隔效應(abscopal effect)是成功瘤內免疫療法的經典標志，”這項臨床試驗的負責人，愛荷華大學(Universityof Iowa)的內科臨床教授Mohammed Milhem博士說：“在這類患者群中，pembrolizumab單一療法的緩解率幾乎不可能超過7%。如果這些結果得到驗證，這一藥物組合可能為對pembrolizumab產生抗性的晚期黑色素瘤患者提供有效的治療選擇。”

Checkmate公司的創始人兼CEO Art Krieg博士補充道：“CMP-001的抗癌機理并不局限于黑色素瘤，它可能可以用于治療大多數腫瘤類型，其中包括那些以前對PD-1療法沒有反應的腫瘤。”

我們期待這一新療法能為那些對單一免疫療法反應不佳的患者帶來新的希望。