癌癥術后轉移復發之謎終被解開！

每一款療法在獲批上市的時候一定是因為“有確切療效且療效收益大于副作用”，的確，沒有什么療法是完美無缺的，都會有潛在的副作用，即使是最基礎的外科手術。

癌癥領域更不例外，不管是用了一個世紀之久的化療，還是剛剛獲批不到一年的 CAR-T，可是手術切除腫瘤能有什么副作用呢？實際上，轉移性復發就一直被認為是手術的副作用，但爭議也不是不存在的，支持者認為是手術使得癌細胞進入血液循環，導致了即使腫瘤全部切除也仍然會在其他部位復發。而反對者則認為，這本就是癌癥的正常進展，可能在手術前就已經有少量癌細胞轉移了，并不是手術的問題。

這個問題一直沒有一個明確的答案，在最新的《科學轉化醫學》雜志上，美國懷特海德生物醫學研究所 Robert A. Weinberg 教授的團隊給出了新想法和證據。他們利用乳腺癌小鼠模型發現，不是手術本身，而是手術帶來的傷口在愈合過程中誘導炎癥反應，從而促進了腫瘤的轉移性復發 。

Weinberg 教授目前也在 MIT 任教職，他是懷特海德研究所的創始人之一，是癌癥研究領域的先驅，以發現了人類**個癌基因 Ras 和**個腫瘤抑制基因 Rb 而“留名”。

對于很多醫生來說，告知患者“癌癥復發了”甚至比告知患者診斷為癌癥要困難和沉重得多，即使是乳腺癌這種臨床預后比較理想的癌癥，而一旦復發，治療難度將成倍增加，大多數乳腺癌患者都是死于復發。

早在十年前就有研究人員發現，那些在早期被檢查出來的，只觀察到局部腫瘤的乳腺癌患者其實癌細胞早就已經悄悄擴散到遠處了 。不過數量少，也沒有腫瘤微環境的支持，不成氣候，只能悄悄的蟄伏，勉強可以算是“無害”。關于這點還有一些更“極端”的發現，比如其實在原發腫瘤尚未成型前，癌細胞就已經進行了超早期轉移了，今年年初還有研究為此提供了證據，同樣是在乳腺癌小鼠中，研究人員表明這種現象是由巨噬細胞一手策劃的。

也就是說，沉睡的種子早就被埋下了，如果解決不了這個，那我們能做的就是不去刺激它們，讓它們“長睡不復醒”。其實免疫系統也是這么想的，Weinberg 教授就發現，在小鼠中，免疫系統，更準確的說是 T 細胞的存在可以壓制這些散裝癌細胞向腫瘤發展。

給小鼠注射少量的乳腺癌細胞，比如 2.5×104 個，如果是免疫系統完整的小鼠，那只有 1% 會出現腫瘤。即使把癌細胞數量再提升一個數量級（1×105），也只有 30%，但對于免疫缺陷小鼠來說就是 100% 了。而沒有了 T 細胞的小鼠，只需要 20 天，腫瘤的直徑就能長到 12mm。

注射不同數量的癌細胞后腫瘤的發生率，從 2.5×104 到 1×105

既然即使不施加任何外力，T 細胞對它們的控制效果就很強，那到底是哪個不長眼的刺激了蟄伏的癌細胞呢？好吧，其實這都是炎癥的錯。首先我們要明確，這個炎癥來自于手術的切口，它們伴隨正常的炎癥反應，作為傷口，它發紅、發熱、充血腫脹，這些都是炎癥來過的痕跡。

Weinberg 教授查閱過去的臨床研究發現，乳腺腫瘤切除術后，傷口愈合慢的出現轉移性復發風險更大一些 ，而在圍手術期使用非甾體抗炎藥物酮咯酸則能夠降低患者的轉移性復發風險。這在包括阿片類藥物在內的另外三種不同類型癌癥鎮痛藥物種是都沒有發現的。

Weinberg 教授團隊自己的實驗也觀察到，模擬了手術傷口的小鼠與沒有傷口的相比，腫瘤的發生率更高，體積也明顯更大。

研究人員對這些小鼠的血液進行了分析，發現炎性單核細胞的水平大幅度增加，而非炎性單核細胞和淋巴細胞的水平則沒有什么變化。單核細胞來源于造血干細胞，是體積**的一類白細胞，也是免疫反應的重要參與者，在有炎癥時水平升高，而且它屬于未成熟細胞，可以繼續分化成巨噬細胞。

有傷口小鼠（藍）和無傷口小鼠（灰）血液中炎性單核細胞在第 1、第 3 和第 7 天時占白細胞的比例，在第 7 天顯著增加

咦？巨噬細胞？這不是癌癥領域**的墻頭草嗎？是了，這次的研究也發現，由癌細胞產生的趨化因子 CCL2 作用于炎性單核細胞，讓它們分化成促進腫瘤生長的腫瘤相關巨噬細胞，看來又被策反了......

雖然傷口是不能避免的，但是抑制炎癥我們有辦法啊，研究人員給小鼠服用了非甾體抗炎藥物美洛昔康，抑制了炎癥反應后，傷口愈合的速度不會受到影響，而且和不服藥的小鼠相比，即使長出了腫瘤，體積也要小得多，一部分免疫能力強的小鼠甚至還能將小腫瘤消滅掉。

這是**個關于腫瘤切除術副作用的系統性證據，Weinberg 教授也表示，他們邁出的是重要的**步，未來可能會使用像非甾體抗炎藥物之類的作為聯合治療，以控制手術帶來的副作用。