特殊的癌癥蛋白有望幫助研究人員開(kāi)發(fā)出新型靶向性的癌癥療法

日前，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Cell上的研究報(bào)告中，來(lái)自霍華德休斯敦醫(yī)學(xué)院的研究人員通過(guò)研究在垂體腫瘤中發(fā)現(xiàn)了一種新型的蛋白突變，這或許顛覆了傳統(tǒng)觀念，相關(guān)研究有望幫助研究人員尋找開(kāi)發(fā)抗癌藥物的新型靶點(diǎn)；這種名為Gαs的G蛋白能在細(xì)胞中啟動(dòng)訊息的發(fā)送，但單一的突變常會(huì)以一種奇怪的方式來(lái)改變Gαs蛋白的活性，這種蛋白的分子“斷路開(kāi)關(guān)”實(shí)際上能夠開(kāi)啟其活性。

這種反向行為或許與某些研究者的預(yù)期背道而馳，此外本文研究結(jié)果也能幫助科學(xué)家設(shè)計(jì)能夠特異性靶向作用Gαs蛋白的新型抗癌藥物。研究者Kevan Shokat表示，我們揭開(kāi)了G蛋白信號(hào)一種完全意想不到的方式，該蛋白位于細(xì)胞膜上，其能開(kāi)啟細(xì)胞中多種信息網(wǎng)絡(luò)，但這些蛋白在癌細(xì)胞中常常處于突變狀態(tài)，其能夠促進(jìn)細(xì)胞信息和生化工作流變得混亂，能夠結(jié)合這些突變蛋白的抗癌藥物則能夠有效恢復(fù)正常的細(xì)胞功能。

2013年研究人員就通過(guò)研究開(kāi)發(fā)出了針對(duì)G蛋白突變K-Ras的新型藥物，K-Ras普遍存在于肺癌和結(jié)腸癌細(xì)胞中，同時(shí)該蛋白也是研究人員30年以來(lái)一直進(jìn)行癌癥藥物開(kāi)發(fā)的新型靶點(diǎn)，然而研究人員進(jìn)行的大量研究并未成功，而且他們認(rèn)為該蛋白或許具有無(wú)成藥性（undruggable）。

類似于所有G蛋白一樣，一旦K-Ras阻礙了能量分子GTP后，其就會(huì)開(kāi)啟多種細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，當(dāng)該蛋白咬斷GTP的磷酸鹽尾部結(jié)構(gòu)從而制造低能量的GTP后，氣就會(huì)阻斷細(xì)胞信號(hào)通路的開(kāi)啟；研究者Shokat和其同事發(fā)現(xiàn)，他們所研究的K-Ras突變能夠改變G蛋白以便其能夠緊密結(jié)合GTP，從而促進(jìn)鈣蛋白持續(xù)激活細(xì)胞信號(hào)通路。

文章中，研究人員利用K-Ras的結(jié)構(gòu)和功能設(shè)計(jì)出了一種新型藥物，這種藥物就能夠有效阻斷GTP的結(jié)合作用，并且抑制突變的蛋白保持活性狀態(tài)；隨后研究人員對(duì)不同的Gαs蛋白的突變進(jìn)行研究，這些Gαs蛋白時(shí)癌細(xì)胞中最常發(fā)生改變的三種G蛋白組分，激活Gαs蛋白的突變常會(huì)誘發(fā)垂體瘤。由于Gαs和K-Ras是相同蛋白家族的一部分，而且其具有類似的突變，因此研究人員就認(rèn)為，改變Gαs或許就會(huì)產(chǎn)生與在K-Ras中所觀察到的類似效應(yīng)，但當(dāng)研究者進(jìn)行研究時(shí)他們卻發(fā)現(xiàn)其所引發(fā)的特征與K-Ras并不相同。

當(dāng)突變的K-Ras過(guò)度激活時(shí)，由于其能夠緊握GTP，因此研究者就注意到了實(shí)際上Gαs會(huì)緊握GDP不放，隨后研究者觀察到了突變的Gαs蛋白緊握GDP的X射線結(jié)構(gòu)，并將其與已知的活性和非活性的G蛋白的結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，突變的Gαs/GDP的結(jié)構(gòu)與相關(guān)的活性G蛋白的結(jié)構(gòu)非常相似，因此當(dāng)突變的Gαs與GDP結(jié)合時(shí)，其就會(huì)一直保持活性。

最后研究者Shokat表示，本文研究結(jié)果表明，蛋白質(zhì)能夠通過(guò)結(jié)合GTP或GDP，以多種方式來(lái)保持活性狀態(tài)，由于蛋白質(zhì)具有較高的靈活性，當(dāng)其與GDP結(jié)合時(shí)就會(huì)產(chǎn)生多個(gè)結(jié)構(gòu)槽，從而利用特殊的藥物就能夠使得癌細(xì)胞中的關(guān)鍵蛋白失活。后期研究人員希望進(jìn)行更為深入的研究來(lái)尋找更多的癌癥療法新靶點(diǎn)。