增加酶SIRT1表達有望逆轉血管老化

隨著年齡的增長，人們的血管密度和血流量減少，這就是為什么在40歲以后保持肌肉質量和在此后的幾十年中維持肌肉耐力是非常困難的，即便是進行鍛煉也是如此。這種血管下降也是年齡相關疾病（如虛弱或高血壓）的主要原因之一。但是，人們對其中的原因知之甚少，也不知道如何加以阻止。

如今，在一項新研究中，來自美國哈佛醫學院、麻省理工學院和賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員**證實一種經過深入研究的稱為SIRT1的酶的水平如何隨著年齡的增加而在血管中下降，并且恢復它的水平可逆轉血管老化的影響。在接受NAD+前體分子---煙酰胺單核苷酸（NMN）---的補充之后，年老的小鼠具有在年輕小鼠中發現的毛細血管數量和毛細血管密度，并且它們的耐力增加了高達80%。相關研究結果發表在2018年3月22日的Cell期刊上，論文標題為“Impairment of an Endothelial NAD+-H2S Signaling Network Is a Reversible Cause of Vascular Aging”。論文通信作者為賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的Zoltan Pierre Arany博士、麻省理工學院的Leonard Guarente和哈佛醫學院的David A. Sinclair。

Arany說，“這項研究告訴我們SIRT1水平下降是我們進行鍛煉和從中獲得益處的能力隨著年齡增加而減少的主要原因。我們還證實當我們恢復這種酶在血管中的水平時，血管健康得到顯著改善：僅通過激活這種酶，老年小鼠中的毛細血管叢就轉化年輕的毛細血管叢，看起來像是鍛煉了一段時間。這是這項研究中最為強大的方面。”

這些臨床前結果**證實增加SIRT1的水平可改善血管健康，但它們對于預防年齡相關疾病（包括心血管疾病和衰老本身）也具有重要意義。鑒定出諸如一種能夠在人的血管中加以恢復的酶之類的靶標是一個重要的步驟，這可能導致人們開發出新的療法或改進的現有療法來治療疾病或延緩衰老。

在過去的研究中，人們已證實SIRT1是一種調節飲食健康益處的酶家族成員，并且當過量表達時能夠延長壽命。已知在年輕肌肉中，SIRT1是產生新的和更為強壯的血管所必需的，并且參與血管內皮細胞退化。然而，并不清楚的是，SIRT1是否調節骨骼肌組織中的血管健康，如果是的話，隨著年齡的增加，它的水平下降是否可逆的。

為了測試SIRT1是否是形成和維持血管所必需的，這些研究人員在小鼠中敲除了編碼這種酶的基因，并發現相比于未經基因敲除的小鼠，毛細血管的密度和數量顯著降低，并且在高強度耐力測試中，這些未經基因敲除的小鼠跑的路程是基因敲除小鼠的兩倍。

如今，了解到SIRT1是血管形成所必需的，這些研究人員讓18個月大的小鼠服用了NMN補充劑兩個月，并將它們的血管與6個月大的小鼠進行比較。NMN將這些年老小鼠的毛細血管數量和密度恢復到在年輕小鼠中通常觀察到的數量和密度，并顯著增加它們的耗氧量。最為顯著的效果是在高強度跑步機運動測試中，這些年老小鼠的耐力提高了56％～80％。相比于年輕的小鼠，將硫化氫（已知另一種增加SIRT1水平的分子）與NMN聯合使用也可增加32個月大的小鼠的毛細血管密度。

據這些研究人員所知，這是**表明小分子在高齡的動物模型中誘導新血管形成。

總體而言，這些研究人員在小鼠中發現缺乏SIRT1導致骨骼肌血管密度和運動能力過早下降，而年老小鼠中，過度表達SIRT1具有保護作用，明顯地，這是通過讓血管內皮細胞對來自肌纖維的血管內皮生長因子變得敏感而實現的。

Arany說，接下來的步驟是尋找這種機制存在于人體中的證據，并尋找一種更有效的更適用于臨床的藥用試劑。如今，NMN補充劑因具有抗衰老特性而在市場上銷售，但是很少有臨床證據來支持這種說法。與市場上使用的NMN劑量相比，在這項研究中，這些研究人員使用了更大的NMN劑量。

Arany說，“我們知道調節基礎代謝程序的酶能夠隨著年齡的增加而發生差錯。我們如今知道扭轉這種情況并加以修復能夠改善衰老血管的健康，而且改善的幅度足以讓我們觀察到運動能力等性能上的變化。我們距離在人體中進行測試還有很長的路要走，但是這給我們提供方向，即一個可進行研究的靶標。”