不同類(lèi)型的組織對(duì)癌癥驅(qū)動(dòng)基因存在著顯著不同的敏感性

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院和布萊根婦女醫(yī)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個(gè)癌癥驅(qū)動(dòng)基因，并揭示不同類(lèi)型的組織對(duì)這些基因具有顯著不同的敏感性。這些發(fā)現(xiàn)有望改進(jìn)科學(xué)家們對(duì)正常細(xì)胞和惡性腫瘤細(xì)胞增殖的理解。它們也有助解釋為何單個(gè)癌癥驅(qū)動(dòng)基因在一些腫瘤中而不在其他腫瘤中出現(xiàn)，并且可能促進(jìn)人們開(kāi)發(fā)出更多的組織特異性策略來(lái)治療癌癥。相關(guān)研究結(jié)果于2018年3月22日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Profound Tissue Specificity in Proliferation Control Underlies Cancer Drivers and Aneuploidy Patterns”。

論文通信作者、布萊根婦女醫(yī)院醫(yī)學(xué)教授、哈佛醫(yī)學(xué)院格里格-孟德?tīng)栠z傳學(xué)與醫(yī)學(xué)教授Stephen Elledge說(shuō)，“調(diào)節(jié)胰腺癌的基因讓胰腺細(xì)胞而不是乳腺細(xì)胞增殖，反之亦然。我們觀察到的不同細(xì)胞對(duì)不同基因作出反應(yīng)的程度是史無(wú)前例的。”

隱藏的癌癥驅(qū)動(dòng)基因

盡管一定量的細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂或者說(shuō)增殖對(duì)維持健康是至關(guān)重要的，但是癌癥就像是踩著油門(mén)一樣高速運(yùn)轉(zhuǎn)，從而使得癌細(xì)胞不受控制地增殖。

一些基因因發(fā)生突變而導(dǎo)致有害的增殖。其他的基因保持完整，但仍然促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，這是因?yàn)樗鼈儽贿^(guò)度激活或發(fā)生重復(fù)。

科學(xué)家們很難鑒定出這些過(guò)度活躍的基因，這是因?yàn)樗鼈儾荒芡ㄟ^(guò)基因測(cè)序加以標(biāo)記。 Elledge實(shí)驗(yàn)室與來(lái)自美國(guó)達(dá)納-法伯癌癥研究所和貝勒醫(yī)學(xué)院的同事們開(kāi)發(fā)出另一種方法來(lái)找到它們。

這些研究人員建立由30000個(gè)經(jīng)過(guò)條形碼標(biāo)記的基因組成的基因文庫(kù)，這些基因大約占人基因組的80％。他們收集了一些細(xì)胞，并將一個(gè)基因?qū)氲剿鼈冎械拿總€(gè)細(xì)胞內(nèi)。他們不是使用30000個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿而是讓這些細(xì)胞在同一個(gè)容器中生長(zhǎng)。幾天后，細(xì)胞以不同的速率進(jìn)行增殖。他們隨后利用條形碼確定哪些基因能夠促進(jìn)生長(zhǎng)。

這些研究人員利用來(lái)自三種非癌組織的細(xì)胞---乳腺細(xì)胞、胰腺細(xì)胞和被稱(chēng)作成纖維細(xì)胞的結(jié)締組織細(xì)胞---開(kāi)展實(shí)驗(yàn)。結(jié)果證實(shí)10%的經(jīng)過(guò)測(cè)試的基因調(diào)節(jié)增殖。一些基因之前已在DNA測(cè)序研究中發(fā)現(xiàn)與癌癥相關(guān)聯(lián)，但是更多的基因并沒(méi)有。

Elledge說(shuō)，大約250個(gè)之前并不與正常的或異常的細(xì)胞增殖相關(guān)的基因能夠在腫瘤中發(fā)現(xiàn)，在這些腫瘤中，大片段的DNA多次發(fā)生重復(fù)或缺失，“這提示著它們有助于促進(jìn)癌癥產(chǎn)生”。

不同之處多于相同之處

更令人吃驚的是每種組織類(lèi)型對(duì)相同的基因活性作出反應(yīng)的獨(dú)特方式。Elledge說(shuō)，“我們沒(méi)有意識(shí)到這些組織會(huì)存在著如此深刻的差異。最接近的兩種組織之間存在90％的差異。”在一種組織中促進(jìn)增殖的基因經(jīng)常對(duì)另一種組織沒(méi)有影響，甚至抑制另一種組織中的增殖。Elledge說(shuō)，“這讓我感到震驚。一個(gè)基因家族促進(jìn)乳腺細(xì)胞生長(zhǎng)的速度與**的癌基因的促進(jìn)速度一樣快，但是在其他的細(xì)胞中并沒(méi)有任何作用。”

對(duì)癌變組織中的基因表達(dá)的分析進(jìn)一步強(qiáng)化了這些研究人員取得的發(fā)現(xiàn)。他們發(fā)現(xiàn)僅在乳腺組織中促進(jìn)增殖的基因與在某些乳腺癌中觀察到的基因活性模式相匹配。類(lèi)似地，僅在胰腺組織中促進(jìn)增殖的基因與那些在胰腺癌中觀察到的基因相匹配。

Elledge說(shuō)，這些研究結(jié)果提示著組織類(lèi)型在癌癥遺傳學(xué)中發(fā)揮的作用比以前認(rèn)識(shí)到的要大，因此當(dāng)開(kāi)發(fā)旨在抑制細(xì)胞增殖的療法時(shí)，應(yīng)當(dāng)將這一點(diǎn)考慮在內(nèi)。