首個(gè)人類(lèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)基因療法治療龐貝氏癥中肺功能障礙是安全的

近日來(lái)自佛羅里達(dá)大學(xué)健康系統(tǒng)（Universityof Florida Health）的研究者們發(fā)現(xiàn)，一種治療早發(fā)型龐貝氏癥（Pompe disease）呼吸問(wèn)題的基因療法在首個(gè)人體試驗(yàn)中被證明是安全的。這種遺傳病會(huì)造成一種復(fù)合糖在細(xì)胞內(nèi)積聚，導(dǎo)致肌肉和神經(jīng)細(xì)胞功能異常。

該療法使用一種無(wú)害的腺相關(guān)病毒將受影響基因的功能性拷貝遞送到存在呼吸問(wèn)題的患者膈肌肌肉細(xì)胞。佛羅里達(dá)大學(xué)鮑威爾基因療法中心（UF Powell Gene Therapy Center）主任、佛羅里達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒科學(xué)教授Barry J. Byrne博士說(shuō)：“9名患者完成該臨床試驗(yàn)，沒(méi)有出現(xiàn)不良反應(yīng)，且呼吸功能得到改善。”這項(xiàng)研究成果近期發(fā)表于《人類(lèi)基因療法臨床發(fā)展》（Human Gene Therapy Clinical Development）雜志上。

龐貝氏癥目前無(wú)法治愈，全球每4萬(wàn)人中就有1人罹患此病。患者因基因突變不能合成一種分解復(fù)合糖（糖原）的蛋白質(zhì)，而糖原被儲(chǔ)存用于能量生產(chǎn)。多余的糖積累會(huì)導(dǎo)致心臟和呼吸問(wèn)題以及肌肉無(wú)力。

佛羅里達(dá)大學(xué)健康系統(tǒng)研究者們較早時(shí)候發(fā)表的論文建立了他們基因療法的有效性：9名參與試驗(yàn)的患者呼吸功能與僅做呼吸鍛煉的患者相比有所改善。此次的安全性發(fā)現(xiàn)延續(xù)了之前的研究。

Byrne說(shuō)，基因療法較之需要定期靜脈輸注的酶替代療法是一個(gè)重大進(jìn)展。雖然酶療法可以減輕癥狀并防止長(zhǎng)期損傷，但價(jià)格昂貴而且不能解決龐貝氏癥中的神經(jīng)問(wèn)題。目前的酶替代療法無(wú)法穿透血腦屏障。

恢復(fù)神經(jīng)元或神經(jīng)細(xì)胞中的基因功能是尤為重要的，因?yàn)檫@影響著肌肉細(xì)胞功能和信號(hào)傳導(dǎo)。

“我們方法的基礎(chǔ)是：我們知道當(dāng)全身治療時(shí)，基因療法載體實(shí)際上會(huì)進(jìn)入大腦，并糾正在龐貝氏癥中與肌肉細(xì)胞有相同缺陷的神經(jīng)元，”該研究**作者、佛羅里達(dá)大學(xué)健康系統(tǒng)研究員Manuela Corti博士說(shuō)道。

在最近的研究中，患者被分為兩組，給予不同劑量和數(shù)量的基因療法治療。兩組都沒(méi)有任何歸咎于療法的不良反應(yīng)。一名患者因腦出血死亡，但被認(rèn)為與基因療法無(wú)關(guān)，而是疾病發(fā)展的一部分，研究者們報(bào)告道。

一個(gè)值得繼續(xù)研究的問(wèn)題是基因療法（療效）的持久性。Byrne說(shuō)，孩子的生長(zhǎng)可能會(huì)減少基因療法的治療效果，意味著效果在學(xué)齡兒童中可能維持5-10年，而嬰兒則可能時(shí)間更短，除非后續(xù)再次接受治療。

下一步，研究者們將于明年夏天進(jìn)行一項(xiàng)試驗(yàn)，通過(guò)靜脈給藥全身性測(cè)試該基因療法。Corti說(shuō)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）已經(jīng)批準(zhǔn)了3年期撥款，患者招募工作將在短期內(nèi)開(kāi)始。通過(guò)靜脈給藥，研究者們期待治療大部分受影響的組織，包括神經(jīng)組織、心臟、膈和外周肌肉。他們還將應(yīng)用免疫抑制劑來(lái)預(yù)防對(duì)治療的潛在反應(yīng)并允許將來(lái)重復(fù)給藥。研究者們說(shuō)，這種方法將解決治療持久性有限的問(wèn)題。該研究將與NIH合作者一同進(jìn)行。