激活溶酶體可讓衰老的神經干細胞恢復青春

在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學醫學院的研究人員發現在小鼠大腦中，年輕的靜止性神經干細胞（resting neural stem cell）在它們的溶酶體（細胞中的一種特定的細胞器，用于處理細胞垃圾）中儲存著大量的蛋白聚集物。相 關研究結果發表在2018年3月16日的Science期刊上，論文標題為“Lysosome activation clears aggregates and enhances quiescent neural stem cell activation during aging”。論文通信作者為斯坦福大學老化生物學中心副主任Anne Brunet，論文**作者為博 士后研究員Dena Leeman博士。

隨著這些神經干細胞衰老，它們清除這些蛋白聚集物的能力逐漸下降，而且它們對“產生新的神經元”信號快速作出反應的能力減弱。這些研究人員發現讓這些細胞的溶酶體功能恢復正常就可恢復它們的活化能力。

在年輕的神經干細胞中發現蛋白聚集物是出乎意料之外的，這部分上是因為類似的蛋白聚集物與阿爾茨海默病等神經退行性疾病的發展相關。這也突出強調了保持對整個生命周期中的蛋白生產和清除過程以及神經干細胞活化狀態的精確控制的重要性。

Brunet說，“我們對這一發現感到吃驚，這是因為靜息的或者說靜止的神經干細胞被認為是一種真正原始的細胞類型，它們僅等待活化。但是如今，我們了解到它們擁有比活化的神經干細胞更多的蛋白聚集物，并且這些蛋白聚集物隨著細胞衰老而繼續堆積。如果我們移 除這些蛋白聚集物，那么我們能夠提高這些細胞活化和產生新的神經元的能力。如果能夠恢復這種蛋白加工功能，那么這對讓衰老的靜止性神經干細胞‘恢復青春’可能是非常重要的。”

靜止性神經干細胞VS活化的神經干細胞

這些研究人員先是觀察靜止性神經干細胞的基因表達譜與那些對觸發新的神經元產生的外部信號作出反應的活化神經干細胞（activated neural stem cell）的基因表達譜之間可能存在的差異。他們比較了當它們衰老時，它們如何作出改變。

Leeman從來自年輕小鼠和老年小鼠的大腦中分離出幾種細胞群體進行研究，包括靜止性神經干細胞、活化神經干細胞和由活化神經干細胞產生的神經祖細胞。她發現靜止性神經干細胞表達許多與溶酶體相關的基因，而活化神經干細胞表達與一種參與蛋白破壞的蛋白復合 物（被稱作蛋白酶體）相關的基因。嚴格控制蛋白產生和清除可讓細胞維持必需的蛋白庫存來以執行所需的細胞功能。

當Leeman利用一種結合到蛋白聚集物上的染料對年輕的靜止性神經干細胞和活化神經干細胞進行染色時，她吃驚地發現靜止性神經干細胞經染色后變得更加明亮，不過它們具有較低的蛋白產生率。Leeman還發現，相比于活化神經干細胞，年輕的靜止性神經干細胞在它們 的溶酶體中相對較慢地堆積這些蛋白聚集物。

Brunet說，“我們對靜止性神經干細胞和活化神經干細胞在參與蛋白質量控制的基因表達中存在的差異感到非常震驚。這些年輕的原始的靜止性神經干細胞堆積蛋白聚集物的事實讓我們想知道它們是否實際上發揮著重要的作用，而且很可能是作為降解時的一種營養物或 能量來源。”

Leeman發現年老的靜止性神經干細胞表達更少的溶酶體相關基因，并開始堆積更高水平的蛋白聚集物。

Brunet說，“這幾乎就像是這些年老的細胞失去了存儲或停放這些蛋白聚合物的能力。我們發現通過激活這些年老細胞中的溶酶體或者讓它們處于饑餓狀態下以限制它們的蛋白產生來人為地清除這些蛋白聚合物，從而實際上恢復了這些年老的靜止性神經干細胞的活化能 力。”

這些研究人員計劃繼續開展他們的研究，以便了解哪些類型的蛋白可能導致這些蛋白聚集物產生，從而更好地理解為何活化神經干細胞似乎偏愛蛋白酶體而不是溶酶體，和確定在衰老過程中對蛋白聚集的調節如何遭到破壞。

“它們發揮的作用是有益的還是有害的？”

Brunet說，“我們想知道在這些年輕和年老的神經干細胞中，發生聚集的蛋白是否是相同的。它們的作用是什么？它們發揮的作用是有益的還是有害的？它們儲存了靜止性神經干細胞活化所需的重要因子嗎？如果是這樣的話，我們能夠通過利用這些因子來幫助年老的靜 止性神經干細胞更快地激活嗎？它們在年輕的靜止性神經干細胞中的存在提示著它們可能發揮著重要的作用。”