關閉細胞自噬作用或能幫助化療等療法有效殺滅癌細胞

一種名為細胞自噬（autophagy）的過程能夠幫助細胞在壓力下存活，其能夠扮演細胞中的再循環系統來幫助降解并再利用細胞中的廢物，從而促進細胞健康存活；但不幸的是，癌細胞通常會攔截細胞自噬來躲避抗癌藥物對癌細胞的殺滅作用，這就使得細胞自噬成為了科學家們開發新型抗癌療法的潛在靶點，阻斷自噬就能夠使得癌細胞無法克服療法造成的壓力，從而誘發癌細胞死亡；實際上，目前很多臨床試驗都正在檢測自噬抑制劑聯合化療藥物、放療或靶向性療法是否能夠有效促進癌細胞進入到細胞凋亡階段。

目前研究人員已經清楚細胞自噬和細胞凋亡之間的關聯，但他們并不清楚到底是誰締造了這種關聯；換句話說，研究者知道，關閉細胞自噬能夠幫助藥物促進癌細胞發生凋亡/死亡，但他們并不知道該過程發生的具體分子機制。近日，一項刊登在國際雜志Developmental Cell上的研究報告中，來自科羅拉多大學癌癥研究中心的研究人員通過研究發現了一種名為FOXO3a的轉錄因子，其能將細胞自噬與細胞凋亡聯系起來。

研究者Andrew Thorburn教授說道，但問題在于，許多抗癌藥物僅能將癌細胞推向死亡的邊緣，但癌細胞會利用自噬過程進入到一種假死狀態（并未死亡），我們并不想讓癌細胞暫停生長，而想直接殺滅癌細胞；轉錄因子FOXO3a或許就能將上述兩種結果有效區分開來，研究者Thorburn的實驗室花費了多年時間來研究細胞自噬的內部作用機制，比如研究人員就發現，關閉自噬就能使得某些癌細胞對化療或放療敏感。

試想一下，當你的身體越來越冷時你就會開始發抖，因此，顫抖有利用維持機體平衡，盡管空氣的溫度在不斷變化，你的身體仍然能夠維持體溫恒定；細胞自噬同樣也具有類似的平衡狀態機制，FOXO3a能調節自噬，反過來也會被自噬所調節，這也就意味著，當自噬過程發生時，FOXO3a的水平就會下降，反之亦然；基于這種機制，細胞的自噬過程就會保持一種平衡狀態。

然而，FOXO3a并不僅會維持自噬的平衡狀態，其還能控制制造PUMA蛋白的基因進行表達，PUMA能夠驅動細胞凋亡；因此，抑制細胞自噬就會增強FOXO3a的功能，從而就會引發兩種主要的結果，**，其會增加自噬以保證機體處于“金鳳花區”（Goldilocks range）的理想溫度范圍內；第二，其還會增加PUMA的產生，從而促進癌細胞進行細胞凋亡過程。

隨后研究人員一起檢測了癌癥抑制作用及藥物Nutlin抑制自噬作用的效果，此前，該藥物被認為能夠抑制癌細胞生長，但其并不會誘發癌細胞死亡；本文研究中，研究者發現，藥物Nutlin和自噬抑制作用能夠增加PUMA的產生，但其二者是以兩種完全不同的方式來發揮作用的，自噬抑制是通過FOXO3a來完成的，而藥物Nutlin則是通過p53轉錄因子來發揮作用的。

研究者Fitzwalter表示，我們所想看到的就是是否藥物Nutlin能夠聯合自噬抑制作用來增加抑制PUMA的產生，從而不僅能抑制癌細胞生長，還會引發癌細胞真正的死亡；答案是肯定的，相比單獨使用一種策略而言，組合性策略能夠更加有效地殺滅癌細胞，研究者在細胞培養物及小鼠機體的腫瘤中都證實了這一研究結果；研究者希望能夠將一種減緩腫瘤生長的藥物轉化成為真正有效殺滅癌細胞的特殊制劑，本文研究中研究人員實現了這一目標，而這一研究也為后期研究人員在臨床試驗中將多種類型藥物同自噬抑制作用結合進行研究提供了一定的理論基礎。