激活T細(xì)胞提高顯著改善免疫檢查點(diǎn)療法和T細(xì)胞療法！

如若你是一個(gè)準(zhǔn)備好對(duì)抗癌癥的免疫細(xì)胞，那么你**吃點(diǎn)早餐。因?yàn)槟[瘤微環(huán)境是一個(gè)條件艱苦的地方，而腫瘤細(xì)胞時(shí)刻準(zhǔn)備著使你精疲力竭。

改善體內(nèi)高度特異性的免疫戰(zhàn)士——T細(xì)胞能力以攻擊癌癥的腫瘤免疫治療在臨床上取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。然而這種方法只在10-30%的病人身上有效，原因之一就是T細(xì)胞耗竭，這種情況是由于T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境種被反復(fù)刺激，最終失去了殺傷腫瘤的能力。來(lái)自匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院和醫(yī)學(xué)中心（UPMC）的新研究表明靶向治療的同時(shí)防止或者逆轉(zhuǎn)這種代謝上的耗竭可以增強(qiáng)免疫治療，可能有助于免疫療法幫助更多的人。

這項(xiàng)研究于近日發(fā)表在《Journal Experimental Medicine》上，該研究通過揭示T細(xì)胞表面一個(gè)叫做41BB的蛋白質(zhì)的工作原理導(dǎo)致了這些發(fā)現(xiàn)。41BB是T細(xì)胞在對(duì)抗感染時(shí)激活的一個(gè)共刺激因子，但是腫瘤內(nèi)部的環(huán)境使它失活。過去的研究發(fā)現(xiàn)激活41BB可以幫助T細(xì)胞復(fù)制并長(zhǎng)時(shí)間維持，但是還不清楚它如何發(fā)揮作用。

“我們發(fā)現(xiàn)的是41BB的效應(yīng)可以完全歸結(jié)于它如何改變T細(xì)胞的代謝。從某種意義上講，活化的41BB使T細(xì)胞一直處于吃飽的狀態(tài)，因此可以持續(xù)戰(zhàn)斗。”UPMC免疫移植和治療中心研究員、醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)副教授Greg M. Delgoffe博士說道。

在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的小鼠T細(xì)胞中，研究人員發(fā)現(xiàn)一個(gè)蛋白抗體可以激活41BB，導(dǎo)致T細(xì)胞的線粒體數(shù)量增加，且互相融合。

“活化的41BB增加了T細(xì)胞的能量供應(yīng)，因此這些細(xì)胞可以完全按需釋放它們的殺傷能力。”Delgoffe實(shí)驗(yàn)室的研究員、該研究**作者Ashley Menk說道。

然而，激活41BB的藥物在臨床實(shí)驗(yàn)中并不成功。為了解決這個(gè)問題，研究人員檢測(cè)了激活41BB是否可以改善兩種免疫治療的療效：抑制T細(xì)胞PD-1蛋白的檢查點(diǎn)抑制劑療法和工程化T細(xì)胞以識(shí)別癌細(xì)胞的細(xì)胞療法。

當(dāng)他們?cè)谕ǔ?duì)兩種療法響應(yīng)率都很低的小鼠黑素瘤模型中進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)將激活41BB和這些療法聯(lián)合效果更好。

“盡管激活41BB解決能量問題，但是它無(wú)法解決免疫學(xué)問題，而這正是免疫檢查點(diǎn)抑制劑或者細(xì)胞療法的長(zhǎng)處。因此我們發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合療效優(yōu)于兩種療法的單純相加。” Delgoffe說道。

有趣的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)預(yù)先使用41BB激活劑短時(shí)間激活41BB，隨后再使用PD1免疫療法的效果和兩種療法同時(shí)使用的效果一樣，這也就可能降低41BB激活相關(guān)的副作用。

研究人員正在人類腫瘤模型中檢測(cè)聯(lián)合療法的效果，將在未來(lái)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。