表觀遺傳調控軸異常會促進骨髓細胞發生惡性轉化

表觀遺傳調節是細胞維持其基因表達模式的重要機制，ASXL1在包括血液細胞在內的多種細胞和組織中廣泛表達，之前研究發現ASXL1通過調節組蛋白H3K27甲基化對基因表達進行表觀遺傳調控，近年來，在多種髓系腫瘤患者的造血細胞中都發現了該基因的突變，ASXL1發生表達或功能的紊亂會促進骨髓細胞發生惡性轉化，研究表明ASXL1發揮這種作用至少部分通過解除對HOXA基因簇的抑制來實現。但是目前對與ASXL1發生相互作用的蛋白以及ASXL1在調節組蛋白標記（比如H3K4甲基化）方面發揮的功能仍然了解較少。

最近在一項發表在國際學術期刊Leukemia上的研究中，來自日本東京大學的研究人員對上述問題進行了探索和研究。他們在這項研究中發現ASXL1是一個蛋白復合體的一部分，該復合體中還包括HCFC1和OGT，OGT能夠通過O-乙酰氨基葡萄糖修飾直接穩定ASXL1。干擾這一新發現的調控軸會抑制骨髓細胞分化以及H3K4的甲基化，還有H2B的糖基化，損傷參與骨髓細胞分化、剪切和核糖體功能的基因的轉錄，這一發現對于了解骨髓增生異常綜合征的病理過程有許多提示。該調控軸還參與對骨髓相關腫瘤的抑制，體外和體內研究表明OGT的重新激活會誘導骨髓細胞分化抑制白血病發生。

該研究的一些數據還發現一個已知能夠與HCFC1/OGT發生相互作用的蛋白MLL5與ASXL1-OGT調控軸調節的基因表達有關。該研究揭示了ASXL1-OGT調控軸在H3K4甲基化和基因轉錄激活方面的新作用。