這兩種腸道細菌在一起可能引發(fā)結腸癌

在最新一期的《科學》上，約翰·霍普金斯大學醫(yī)學院Cynthia Sears教授帶領的團隊報道了腸道菌群如何參與結腸癌的發(fā)生與發(fā)展：研究發(fā)現脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）和一種大腸桿菌（psk+ Escherichia coli）兩種腸道菌群會聯手形成生物膜，損壞結腸粘膜，引發(fā)結腸癌。

結直腸癌是美國第三大癌癥，預計到2018年，將有5萬名美國人死于結直腸癌。在中國，結直腸癌也是消化道腫瘤中****位的癌癥。目前，中國結直腸癌的發(fā)病率和死亡率呈逐年升高趨勢，其中早期結直腸癌診斷比例低，約15%-25%患者在確診時已合并肝轉移。故結直腸癌的早診早治對預防和降低結直腸癌累積死亡率至關重要。

《科學》發(fā)表的這項新研究對于早期診斷有重要意義。這項工作發(fā)現，脆弱擬桿菌和一種大腸桿菌菌株可以穿透通常作為屏障的結腸表面粘膜層。一旦穿過這層保護層，細菌就長成一片長長的薄膜，使腸壁覆蓋微生物菌落。之后，大腸桿菌釋放毒素，破壞結腸細胞的DNA，而脆弱擬桿菌產生另一種毒素，既損害DNA且誘發(fā)細胞炎癥反應，這兩種細菌一起促進了腫瘤的生長。

不是每個人的結腸中都有這兩種細菌。那些結腸中有這兩種細菌的人可能是在孩童時期就獲得了這兩種微生物，之后它們則成為該個體腸道菌群的一部分。

有趣的是，Sears博士最初的目的并不是研究結腸癌。她的目標是研究由脆弱擬桿菌產生的毒素，這種毒素是腹瀉的常見原因之一。然而在研究過程中她發(fā)現，在培養(yǎng)皿中，這種毒素能破壞DNA并觸發(fā)引起結腸癌的上皮細胞癌變。當她們將這些分泌毒素的細菌移植入小鼠體內時，小鼠的結腸上出現了腫瘤。因此，她們決定研究一個更寬泛的問題：是否有某種細菌與人類結腸癌相關，如果是的話，哪種細菌？

她們選擇了兩組患者進行研究：一組是沒有特別的結腸癌遺傳風險但罹患散發(fā)性結腸癌的人； 另一組是那些有家族性腺瘤性息肉病（FAP），幾乎不可避免地會罹患結腸癌的患者。

在這兩組患者中，癌癥都是從息肉開始的。大多數時候，良性息肉不會發(fā)展為癌癥。但是，如果息肉中的細胞發(fā)展更多的突變，則可以發(fā)展為癌癥。所以為了保護患者，醫(yī)生在結腸鏡檢查時會移除他們發(fā)現的任何息肉。然而，患有FAP的病人結腸上可能有數百個息肉，它們排列著生長。醫(yī)生不可能全部摘除息肉，這種情況下，他們可能會移除病人的整段結腸。

▲上圖：穿透粘膜層的生物膜（紅色）；中圖：生物膜中大多為脆弱擬桿菌（綠色）和大腸桿菌（紅色）；下圖：粘液層的組織病理學切片結構

Sears博士和她的研究小組檢查了從FAP患者身上移除的六條結腸上的息肉，她們發(fā)現了生物膜——一層已經侵入覆蓋結腸的粘膜的細菌。她們同時發(fā)現，這層生物膜僅由兩種細菌組成，脆弱擬桿菌和一種大腸桿菌菌株(psk+ E. coli)。在來自健康人的結腸組織樣本中，只有少數具有這些細菌。研究人員還檢查了從FAP患者取得的25個腫瘤樣本，再次發(fā)現了這兩種細菌。

然后，研究小組進行了動物實驗，給小鼠一種致癌劑引起結腸細胞DNA的變化，然后用這兩種細菌中的單一菌種單獨感染小鼠，結果幾乎沒有發(fā)現腫瘤。但是當研究人員用這兩種細菌同時感染動物時，就產生了腫瘤。

▲兩種細菌同時作用下，小鼠的生存率驟減

這一研究結果可能有助于解釋為什么有FAP的人，甚至同一個家族的不同成員，可以在不同的年齡發(fā)展結腸癌：早期得病的患者可能攜帶有這兩種細菌。

現在Sears博士正在試圖找出細菌是否總是普通人群結腸癌的驅動因素。她正在與附近的社區(qū)醫(yī)療團隊合作，檢查每個經常規(guī)結腸鏡取樣的組織。她希望檢查2000個病理樣本。

但是，她補充說，現在就考慮使用目前的結果來預防癌癥還為時過早。抗生素可以殺死細菌，但也會破壞有益健康的腸道菌群，因此使用抗生素之前必須綜合考慮利弊。

值得一提的是，這項新研究中描述的細菌并不是**個被認為與結腸癌相關的細菌。此前，Dana-Farber癌癥研究所的Matthew Meyerson博士在更晚期的結腸癌中發(fā)現了一種不同類型的梭狀桿菌，有核梭桿菌Fusobacterium nucleatum。在去年發(fā)表在《科學》上的一篇文章中，他們報道了這種梭狀桿菌已經深入到結腸癌腫瘤中，并隨著它們在整個身體內傳播。

這些新數據表明結腸早期腫瘤和致瘤細菌之間存在著聯系，如果能基于此發(fā)展出利用結腸鏡檢查腸道細菌，以及進行針對細菌的預防接種等預防策略，將使大量人群獲益。我們期待這項科學研究早日轉化為成果！