利用模擬抗原呈遞細(xì)胞的生物材料支架促進(jìn)T細(xì)胞高效增殖

免疫學(xué)家和腫瘤學(xué)家正在利用過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移技術(shù)，操縱人體的免疫系統(tǒng)來抵抗癌癥和其他疾病。在正常的免疫反應(yīng)中，一種被稱作T細(xì)胞的白細(xì)胞經(jīng)另一種被稱作抗原呈遞細(xì)胞（APC）的免疫細(xì)胞的指導(dǎo)后擴(kuò)大它們的數(shù)量，并且保持存活。過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移程序正是在培養(yǎng)皿中模擬這一過程，即從患者身上取出T細(xì)胞，讓它們繁殖，有時(shí)對它們進(jìn)行基因修飾，然后將它們移植回患者體內(nèi)，這樣它們就能夠找到并殺死癌細(xì)胞。然而，這些程序通常需要數(shù)周的時(shí)間才能產(chǎn)生大批量的治療性T細(xì)胞，其中這些T細(xì)胞的數(shù)量是非常龐大的，而且它們的活性要足以消除它們的靶細(xì)胞。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，由美國哈佛大學(xué)懷斯生物啟發(fā)工程研究所和約翰-保爾森工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院的David Mooney教授領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種基于替代材料的T細(xì)胞擴(kuò)增方法，這可能幫助克服這些障礙。利用一種模擬APC的生物材料支架，這些研究人員實(shí)現(xiàn)了比現(xiàn)有方法更好地促進(jìn)小鼠和人類原代T細(xì)胞增殖；并且他們在經(jīng)過表達(dá)嵌合抗原受體的T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）治療的小鼠淋巴瘤模型中證實(shí)了這種方法的潛力，其中這些CAR-T細(xì)胞經(jīng)過基因改造后靶向破壞淋巴瘤細(xì)胞。相關(guān)研究結(jié)果于2018年1月15日在線發(fā)表在Nature Biotechnology期刊上，論文標(biāo)題為“Scaffolds that mimic antigen-presenting cells enable ex vivo expansion of primary T cells”。

為了設(shè)計(jì)一種模擬APC的支架，這些研究人員首先將白細(xì)胞介素2（IL-2）---一種由APC產(chǎn)生的因子，能夠延長相關(guān)的T細(xì)胞存活---裝載在微小的介孔硅棒（mesoporous silica rods, MSR）中。他們隨后利用形成薄薄的類似于APC的外膜的支撐性脂質(zhì)雙層（SLB）的脂質(zhì)包被MSR，接著利用一對激活T細(xì)胞的抗體對這種支撐性脂質(zhì)雙層進(jìn)行功能化處理，這樣這些抗體在脂質(zhì)層中移動并且能夠結(jié)合T細(xì)胞表面上的受體/輔助受體分子。在培養(yǎng)基中，三維支架通過MSR沉降和隨機(jī)堆積而自發(fā)形成，并且產(chǎn)生足夠大的孔從而允許T細(xì)胞進(jìn)入、移動和聚集，從而提供讓它們增殖的信號。

在進(jìn)行一系列的并行比較中，Mooney團(tuán)隊(duì)證實(shí)模擬APC的支架的性能優(yōu)于商業(yè)上可獲得的增殖珠（Dynabeads），這些增殖珠當(dāng)前用于臨床過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移方法中。論文第二作者、Mooney 實(shí)驗(yàn)室研究生David Zhang 說，“在單劑量注射中，APC模擬支架導(dǎo)致小鼠和人類的原代T細(xì)胞增殖增加了2～10倍。另一個(gè)優(yōu)勢是，APC模擬支架能夠讓我們調(diào)整在想要的免疫反應(yīng)中發(fā)揮不同作用的T細(xì)胞亞群的比例，在未來這可能會增加它們的功能。”