我國(guó)科學(xué)家從結(jié)構(gòu)上揭示招募酵母端粒酶到端粒上機(jī)制

端粒是位于染色體末端的重復(fù)性DNA片段。細(xì)胞每分裂一次，它的端粒就會(huì)縮短一點(diǎn)。如果缺乏這些保護(hù)性的端粒，這種縮短將會(huì)破壞染色體，從而殺死細(xì)胞。在細(xì)胞中，一種被稱作端粒酶（telomerase）的酶延長(zhǎng)端粒。

當(dāng)胎兒細(xì)胞在早期發(fā)育期間快速地增殖時(shí)，存在于這些細(xì)胞中的端粒酶阻止DNA過(guò)度縮短，但是隨后這些酶被關(guān)閉，端粒隨著時(shí)間的推移而逐漸縮短，這是細(xì)胞自然老化過(guò)程的一部分。眾所周知，老年人往往比年輕人具有更短的端粒。

另一方面，癌細(xì)胞劫持端粒酶，讓這種酶重新表達(dá)來(lái)維持端粒長(zhǎng)度，從而讓它們不受衰老相關(guān)死亡的影響。為了殺死癌細(xì)胞，科學(xué)家們長(zhǎng)期以來(lái)一直在尋找能夠靶向端粒酶的讓細(xì)胞存活的能力的藥物。但是為了開(kāi)發(fā)這樣的藥物，科學(xué)家需要更好地理解端粒酶如何到達(dá)和延長(zhǎng)端粒。

美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的David Zappulla博士在2015年發(fā)表的一篇研究中，證實(shí)了兩種蛋白Ku和Sir4如何相互作用來(lái)招募端粒酶到酵母染色體的末端附近（eLife, 2015, doi:10.7554/eLife.07750）。這似乎表明有多個(gè)調(diào)節(jié)步驟準(zhǔn)確地控制端粒酶和招募它到最短的染色體末端上。

在那項(xiàng)以面包酵母為實(shí)驗(yàn)對(duì)象的研究中，他的實(shí)驗(yàn)室已證實(shí)Ku蛋白協(xié)助端粒酶檢測(cè)端粒何時(shí)變短。他們證實(shí)Ku與另一種被稱作Sir4的蛋白結(jié)合，這種結(jié)合對(duì)端粒延長(zhǎng)是至關(guān)重要的。他認(rèn)為Sir4充當(dāng)著著陸器的作用，優(yōu)先招募端粒酶到需要延伸的較短的染色體末端上。

具體而言，在酵母中，蛋白Ku和Est1分別通過(guò)與端粒酶中的RNA組分（TLC1）、染色體上的端粒蛋白Sir4和Cdc13獨(dú)立地相互作用，將這種端粒酶招募到端粒上。然而，由這種端粒酶招募通路上的分子組成的復(fù)合物結(jié)構(gòu)是未知的。

為此，在一項(xiàng)新的研究中，中國(guó)上海交通大學(xué)第九人民醫(yī)院的雷鳴（Ming Lei）教授與中科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所的Jian Wu合作，獲得關(guān)鍵性的端粒酶招募蛋白Ku和Est1與它們的至為重要的結(jié)合伴侶結(jié)合在一起時(shí)的晶體。隨后，他們給這些晶體照射X射線，并根據(jù)X射線的衍射情況推斷每個(gè)分子的三維結(jié)構(gòu)。他們通過(guò)在編碼這些蛋白的基因中引入突變并測(cè)試這些發(fā)生改變的分子在活的酵母細(xì)胞中的功能來(lái)驗(yàn)證這些結(jié)構(gòu)。這些實(shí)驗(yàn)獲得關(guān)于這些端粒酶招募蛋白如何在時(shí)間上和空間上發(fā)揮功能和相互作用的新見(jiàn)解。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年1月11日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Structural Insights into Yeast Telomerase Recruitment to Telomeres”。

當(dāng)**獲得這些研究結(jié)果時(shí)，這些研究人員馬上就解答了Zappulla關(guān)于端粒酶與Ku和Sir4如何相互作用而附著到染色體末端上的多個(gè)問(wèn)題之一，比如這些晶體結(jié)構(gòu)證實(shí)了Ku如何結(jié)合到端粒酶中的RNA組分（TLC1）和位于染色體表面的Sir4蛋白上。

這些研究人員說(shuō)，酵母端粒酶和它的工作方式肯定會(huì)不同于人體的端粒酶；然而，來(lái)自酵母的新見(jiàn)解應(yīng)該有助于科學(xué)家們理解在進(jìn)化過(guò)程中相似的甚至是保守的基本分子特征和細(xì)胞特征。