解析出DHHC酶的三維結構

在一項新的研究中，來自美國國家兒童健康與人類發育研究所（NICHD）的研究人員報道DHHC蛋白---參與很多細胞過程（包括癌癥）的酶---的首個三維結構解釋了它們如何發揮功能，并且可能為設計治療藥物提供藍圖。他們提出阻斷DHHC活性來提高治療常見的肺癌和乳腺癌形式的一線藥物的有效性。然而，當前沒有被批準的靶向特定DHHC酶的藥物。相關研究結果發表在2018年1月12日的Science期刊上，論文標題為“Fatty acyl recognition and transfer by an integral membrane S-acyltransferase”。

DHHC酶，也稱為棕櫚酰轉移酶（palmitoyltransferase），通過將不同長度的脂質或脂肪酸鏈連接在一起來修飾其他蛋白。這種被稱作棕櫚酰化的修飾能夠改變靶蛋白的許多性質，比如它在細胞中的結構、功能和位置。這些研究人員估計，將近1000種人蛋白發生棕櫚酰化，包括表皮生長因子受體（EGFR）。一種眾所周知的EGFR是HER2，它在侵襲性的乳腺癌形式中過度激活。EGFR也能夠在結腸癌和非小細胞肺癌（最常見的肺癌）中過度激活。

當前的這項研究詳細介紹了一種被稱作DHHC20的人DHHC酶的結構和另一種被稱作DHHC15的人DHHC酶的斑馬魚版本的結構。重要的是，DHHC20是一種讓EGFR發生棕櫚酰化的酶。之前的研究已證實阻斷DHHC20會使得癌細胞對被美國食品藥品管理局（FDA）批準的靶向EGFR的藥物更加敏感。因此，理解DHHC20的結構可能對治療EGFR驅動的癌癥是重要的。

論文通信作者、NICHD膜蛋白結構與化學生物學部門負責人Anirban Banerjee博士說，“DHHC酶中的突變與各種癌癥和神經系統疾病存在關聯。我們的研究為開發DHHC20抑制劑提供了一個起始點，這些DHHC20抑制劑可能有助治療常見的癌癥并且推動蛋白棕櫚酰化領域發展。”

Banerjee博士及其同事鑒定出DHHC20的一個結構組分，即影響它作用的脂質鏈長度的空腔。改變這個空腔相對尺寸的突變導致DHHC20作用于更短或更長的脂質鏈，這可能改變了棕櫚酰化對靶蛋白的影響。這些研究人員提出，這個空腔的結構解釋了為何不同的DHHC酶作用于某些脂質鏈來修改其他蛋白的功能。它還提供了多種酶在健康狀態和疾病狀態下如何一起發揮作用的新見解。