解析出DHHC酶的三維結構

在一項新的研究中，來自美國國家兒童健康與人類發(fā)育研究所（NICHD）的研究人員報道DHHC蛋白---參與很多細胞過程（包括癌癥）的酶---的首個三維結構解釋了它們?nèi)绾伟l(fā)揮功能，并且可能為設計治療藥物提供藍圖。他們提出阻斷DHHC活性來提高治療常見的肺癌和乳腺癌形式的一線藥物的有效性。然而，當前沒有被批準的靶向特定DHHC酶的藥物。相關研究結果發(fā)表在2018年1月12日的Science期刊上，論文標題為“Fatty acyl recognition and transfer by an integral membrane S-acyltransferase”。

DHHC酶，也稱為棕櫚酰轉移酶（palmitoyltransferase），通過將不同長度的脂質(zhì)或脂肪酸鏈連接在一起來修飾其他蛋白。這種被稱作棕櫚酰化的修飾能夠改變靶蛋白的許多性質(zhì)，比如它在細胞中的結構、功能和位置。這些研究人員估計，將近1000種人蛋白發(fā)生棕櫚酰化，包括表皮生長因子受體（EGFR）。一種眾所周知的EGFR是HER2，它在侵襲性的乳腺癌形式中過度激活。EGFR也能夠在結腸癌和非小細胞肺癌（最常見的肺癌）中過度激活。

當前的這項研究詳細介紹了一種被稱作DHHC20的人DHHC酶的結構和另一種被稱作DHHC15的人DHHC酶的斑馬魚版本的結構。重要的是，DHHC20是一種讓EGFR發(fā)生棕櫚酰化的酶。之前的研究已證實阻斷DHHC20會使得癌細胞對被美國食品藥品管理局（FDA）批準的靶向EGFR的藥物更加敏感。因此，理解DHHC20的結構可能對治療EGFR驅動的癌癥是重要的。

論文通信作者、NICHD膜蛋白結構與化學生物學部門負責人Anirban Banerjee博士說，“DHHC酶中的突變與各種癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在關聯(lián)。我們的研究為開發(fā)DHHC20抑制劑提供了一個起始點，這些DHHC20抑制劑可能有助治療常見的癌癥并且推動蛋白棕櫚酰化領域發(fā)展。”

Banerjee博士及其同事鑒定出DHHC20的一個結構組分，即影響它作用的脂質(zhì)鏈長度的空腔。改變這個空腔相對尺寸的突變導致DHHC20作用于更短或更長的脂質(zhì)鏈，這可能改變了棕櫚酰化對靶蛋白的影響。這些研究人員提出，這個空腔的結構解釋了為何不同的DHHC酶作用于某些脂質(zhì)鏈來修改其他蛋白的功能。它還提供了多種酶在健康狀態(tài)和疾病狀態(tài)下如何一起發(fā)揮作用的新見解。