科學家鑒別出白血病療法中的新漏洞

日前，一項刊登在國際雜志Journal of Experimental Medicine上的研究報告中，來自意大利和奧地利的科學家們通過研究發現，一種治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）的藥物或許在特定的患者群體中并不是那么有效。研究者指出，藥物依魯替尼或許并不能有效殺滅表達黏附蛋白CD49d的腫瘤細胞，但將該藥物同阻斷CD49d激活的藥物相結合或許就能有效抑制腫瘤細胞進入淋巴器官。

CLL是一種成年人最常見的白血病，其主要特點就是癌變的B細胞會在患者的淋巴結、肝臟和脾臟中積累，藥物依魯替尼能通過抑制布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK），將CLL細胞從患者的淋巴結中重新分配到機體中，BTK是B細胞受體信號通路（BCR）中的一種關鍵激酶。BCR信號通路能以多種方式促進正常健康的B細胞生存和分化，其中就包括激活名為VLA-4的粘附受體，在淋巴結中VLA-4能夠將B細胞吸附到其它支持性的細胞上，CD49d作為VLA-4的一種亞單位，在幾乎40%的CLL患者機體中都高度表達，相比不表達CD49d的患者而言，表達CD49d的患者更趨向于預后較差，但目前研究人員并不清楚VLA-4在CLL中所扮演的角色。

這項研究中，研究者發現，BCR信號能夠激活表達CD49d的CLL細胞中的VLA-4，從而增強細胞的粘附型，盡管依魯替尼療法能夠損傷這些細胞中的BCR信號，但其仍然無法完全抑制這些通路激活VLA-4以及增強細胞的粘附特性。研究人員對來自意大利和美國的不同CLL患者隊列進行了分析，在所有三組患者中，表達較高水平CD49d的患者常常會對依魯替尼反應下降，這種藥物似乎并不太能將患者淋巴結中的腫瘤細胞替換到血液中從，從而就會降低淋巴結的收縮，從而縮短患者的無進展生存期。

研究者Zucchetto表示，本文研究結果表明，次級淋巴器官中表達VLA-4的CLL細胞能夠接受BCR介導的刺激，甚至在依魯替尼存在的情況下也會激活VLA-4的表達，這種激活就會增強組織位點中VLA-4陽性CLL細胞的存留，從而影響患者的預后。除了依魯替尼能靶向作用BTK外，BCR信號還能磷脂酰肌醇酯3激酶來繼續發揮作用，研究者表示，同時抑制BTK和磷脂酰肌醇酯3激酶就能完全阻斷CLL細胞中VLA-4的激活。

最后研究者Gattei說道，我們的研究數據表明，在開啟依魯替尼療法時評估患者機體中CD49d的表達情況或許能夠幫助鑒別出能從組合性療法中獲益的患者，這些組合性療法能夠完全阻斷VLA-4的激活以及VLA-4介導的白血病細胞的存留。