為什么癌癥治不好

對(duì)于癌癥科學(xué)家來(lái)說(shuō)，一個(gè)迫切的問(wèn)題就是為什么免疫療法在某些情況下取得了顯著的效果，但對(duì)大多數(shù)患者無(wú)效，來(lái)自Dana-Farber癌癥研究所的兩個(gè)研究小組已經(jīng)獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞中的一種遺傳機(jī)制，這種遺傳機(jī)制影響了它們是否抵抗或響應(yīng)稱為檢查點(diǎn)抑制劑的免疫療法藥物。

科學(xué)家們表示，這些發(fā)現(xiàn)揭示了潛在的新型藥物靶點(diǎn)，并可能有助于將免疫治療的益處擴(kuò)大到更多的患者和其他類型的癌癥。

科學(xué)雜志發(fā)表的兩篇文章詳細(xì)介紹了這些發(fā)現(xiàn)。

一份報(bào)告重點(diǎn)介紹了用檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期腎癌的臨床試驗(yàn)患者，他們是Dana-Farber癌癥研究所和麻省理工學(xué)院以及哈佛大學(xué)的科學(xué)家，由Dana-Farber的Eliezer Van Allen博士和Broad ，以及Dana-Farber泌尿腫瘤中心主任Toni Choueiri博士實(shí)施。

第二份報(bào)告確定了黑色素瘤細(xì)胞中的免疫治療耐藥機(jī)制，由Dana-Farber癌癥免疫治療研究中心主任Kai Wucherpfennig博士和Dana-Farber的Shirley Liu博士領(lǐng)導(dǎo)。

這兩個(gè)小組匯集了一個(gè)發(fā)現(xiàn)，即抵抗免疫檢查點(diǎn)阻滯的作用受到一組調(diào)節(jié)DNA如何包裝在細(xì)胞中的蛋白質(zhì)的變化的嚴(yán)格控制。被稱為染色質(zhì)重塑復(fù)合體的蛋白質(zhì)的集合（SWI / SNF）其成分由不同的基因編碼，其中包括ARID2，PBRM1和BRD7。 SWI / SNF的工作就是打開(kāi)一段緊密纏繞的DNA，使其藍(lán)圖可以被細(xì)胞讀取以激活某些基因來(lái)制造蛋白質(zhì)。

由Van Allen和Choueiri領(lǐng)導(dǎo)的研究人員尋求解釋，為什么一些患有轉(zhuǎn)移性腎癌的患者稱為透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）為什么從阻斷PD-1檢查點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中獲得臨床益處 - 有時(shí)是持久的而其他患者則沒(méi)有。

ccRCC不同于對(duì)免疫治療反應(yīng)良好的癌癥，如黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌和特定類型的結(jié)腸直腸癌，這一事實(shí)激起了科學(xué)家的好奇心。后一種癌癥細(xì)胞含有許多DNA突變，被認(rèn)為可以使特異性的“新抗原”有助于患者的免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊腫瘤，并使癌細(xì)胞的“微環(huán)境”成為抗腫瘤T細(xì)胞的熱點(diǎn)。相比之下，ccRCC腎癌細(xì)胞幾乎沒(méi)有突變，但一些患者甚至晚期轉(zhuǎn)移性疾病對(duì)免疫治療反應(yīng)良好。

為了尋找影響免疫療法反應(yīng)或抗性的ccRCC腫瘤的其他特征，研究人員使用全外顯子DNA測(cè)序來(lái)分析來(lái)自臨床試驗(yàn)中用檢查點(diǎn)阻滯劑nivolumab（Opdivo）治療的35位患者的腫瘤樣品。他們還分析了來(lái)自另一組63例轉(zhuǎn)移性ccRCC用類似藥物治療的患者的樣本。

當(dāng)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分類和細(xì)化時(shí)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，免疫療法治療獲益較長(zhǎng)且無(wú)進(jìn)展生存期的患者是那些腫瘤缺乏功能性PRBM1基因的患者。 （大約41％的ccRCC腎癌患者PBRM1基因沒(méi)有功能）。該基因編碼稱為BAF 180的蛋白質(zhì)，它是SWI / SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的PBAF亞型的亞基。

PBRM1基因功能喪失導(dǎo)致癌細(xì)胞增加表達(dá)其他基因，包括參與免疫系統(tǒng)刺激的稱為IL6 / JAK-STAT3的基因途徑。

Choueiri說(shuō)：“雖然這個(gè)發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有直接導(dǎo)致對(duì)免疫治療反應(yīng)的檢測(cè)，但我們打算在更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中考察這些特殊的基因組改變，我們希望有一天這些發(fā)現(xiàn)將成為未來(lái)臨床試驗(yàn)的動(dòng)力。”

在第二份報(bào)告中，由Wucherpfennig領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家們從另一個(gè)角度看待了這個(gè)問(wèn)題。他們使用基因編輯CRISPR / Cas9技術(shù)篩選黑素瘤細(xì)胞的基因組，使得腫瘤抵抗被免疫T細(xì)胞殺死，免疫T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)對(duì)感染和癌細(xì)胞應(yīng)答的主要參與者。搜索出現(xiàn)了約100個(gè)基因，這些基因似乎控制了黑素瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞殺死的抗性。使這些基因失活使癌細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞殺傷敏感。為了縮小搜索范圍，Wucherpfennig研究小組確定SWI / SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的PBAF亞型 – 及Van Allen和Choueiri研究小組在腎癌細(xì)胞中所涉及的同一組蛋白 - 參與對(duì)免疫T細(xì)胞的抗性。

當(dāng)PBRM1基因在實(shí)驗(yàn)中被敲除時(shí)，黑素瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素-γ更加敏感，并且響應(yīng)產(chǎn)生了招募更多的腫瘤抗原T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤的信號(hào)分子。 據(jù)研究人員稱，PBAF復(fù)合物中的另外兩個(gè)基因ARID2和BRD7也在一些癌癥中發(fā)現(xiàn)，而這些癌癥，如缺乏ARID2功能的黑色素瘤，也可能對(duì)檢查點(diǎn)阻斷作出更好的反應(yīng)。 作者指出，這些基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物“代表免疫治療的靶點(diǎn)，因?yàn)槭Щ钚酝蛔兪鼓[瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的攻擊敏感”。 他們補(bǔ)充說(shuō)，尋找改變這些靶分子的方法“將免疫治療的益處擴(kuò)大到更大的患者群體，包括迄今為止對(duì)免疫治療難以治療的癌癥，將是非常重要的。”