兩種表觀遺傳藥物聯(lián)合使用有望治療非小細胞肺癌

在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯基梅爾癌癥中心的研究人員鑒定出一種讓非小細胞肺癌（NSCLC）對免疫療法作出更好反應的新型藥物組合療法。在這種組合療法中，兩種所謂的表觀遺傳治療藥物當一起使用時在人NSCLC癌細胞系和NSCLC小鼠模型中實現(xiàn)了強大的抗腫瘤反應。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年11月30日的Cell期刊上，論文標題為“Epigenetic Therapy Ties MYC Depletion to Reversing Immune Evasion and Treating Lung Cancer”。論文通信作者為Stephen B. Baylin博士。論文**作者為研究生Michael Topper和研究員Michelle Vaz博士。

在這項研究中，這些研究人員將一種被稱作5-氮雜胞苷（5-azacytidine）的去甲基化藥物和三種組蛋白去乙酰化酶抑制劑（histone deacetylase inhibitor drug, HDACi）藥物中的一種進行聯(lián)合使用。5-氮雜胞苷通過化學反應讓一些抑癌基因重新激活。HDACi抑制參與細胞復制和分裂等過程并促進癌癥產(chǎn)生的組蛋白去乙酰化酶。這種聯(lián)合治療觸發(fā)一種化學級聯(lián)反應，從而招募更多的免疫細胞來抵抗腫瘤，并且降低癌基因MYC的作用。基于這些發(fā)現(xiàn)，他們針對這種聯(lián)合治療已在晚期非小細胞肺癌患者中發(fā)起了一項臨床試驗。

Baylin說，開發(fā)治療肺癌患者的方法一直是一項重要的醫(yī)療需求。他說，盡管免疫檢查點療法已“向前邁出了一大步，但迄今為止，只有不到一半的肺癌患者從中受益。”

Baylin說，“在我們的研究中，這兩種表觀遺傳治療藥物的聯(lián)合使用具有非常好的效果，即便在接受免疫檢查點抑制劑治療之前采用，也是如此。在肺癌動物模型中，這兩種藥物要么阻止癌癥產(chǎn)生，要么減弱具有更強侵襲性的癌癥的作用。無論是哪一種情形，大部分結(jié)果都涉及對腫瘤的免疫識別力增加。”

在一系列實驗中，這些研究人員研究了5-氮雜胞苷與HDACi藥物恩替諾特（entinostat）、莫塞替諾特（mocetinostat）或吉維諾特（givinostat）在人非小細胞癌細胞系和非小細胞癌小鼠模型中的聯(lián)合治療效果。他們發(fā)現(xiàn)這些組合治療都會改變腫瘤微環(huán)境。在人NSCLC癌細胞系中，5-氮雜胞苷抑制癌基因MYC，從而導致整個MYC信號通路下調(diào)。加入HDACi藥物會進一步抑制MYC的活性，當聯(lián)合使用時，這些藥物隨后阻止癌細胞增殖，同時招募更多的T細胞到腫瘤區(qū)域中，并且激活這些T細胞的腫瘤識別能力。

在NSCLC小鼠模型中，當聯(lián)合使用5-氮雜胞苷和吉維諾特時，這些研究人員觀察到最強的治療反應。在一種患上NSCLC突變形式的小鼠模型中，接受這種藥物聯(lián)合治療三個月的時間阻止良性的前體腫瘤變成癌癥，并導致肺部中的良性腫瘤總面積減少了60%。相比之下，一組患上同樣的NSCLC突變形式的小鼠在接受模擬治療（mock treatment）后無例外地在肺部中產(chǎn)生較大的癌性病灶。

在第二種侵襲性NSCLC小鼠模型中，交替地接受5-氮雜胞苷與吉維諾特的組合使用和5-氮雜胞苷與莫塞替諾特的組合使用不僅會降低快速生長的原發(fā)性腫瘤的生長，而且也會顯著降低轉(zhuǎn)移發(fā)生。