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化療引起的癌細(xì)胞衰老,竟然也會(huì)賦予癌細(xì)胞“干細(xì)胞”活性

2017-12-28 09:19來源:生物360


人們常說,大難不死必有后福。

當(dāng)然,這種夢幻版的劇情可能在武俠小說中更為常見。例如,帶有光環(huán)的主角在被奸人打下山崖后,往往會(huì)奇跡般的活下來,然后遇到高人指點(diǎn)或者拾得失傳已久得武功秘籍,最后練得神功,手刃仇人,迎娶白富美,走向人生巔峰。

但現(xiàn)在,科學(xué)家卻在帶有“主角光環(huán)”的癌細(xì)胞上,實(shí)實(shí)在在的觀察到了這一現(xiàn)象的存在。

近日,來自德國查理特大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤免疫學(xué)的 Clemens A. Schmitt 教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)超級(jí)重磅的研究。Schmitt 教授發(fā)現(xiàn),那些誘導(dǎo)癌細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)的化療藥物,在把癌細(xì)胞逼上絕境的同時(shí),也賦予它們干細(xì)胞活性,使它們具備更強(qiáng)的增殖和侵襲能力。而一旦這些細(xì)胞有機(jī)會(huì)生存下來突破衰老障礙,那么極少量的這種細(xì)胞就可以在小鼠體內(nèi)快速形成完整的腫瘤組織。這一發(fā)現(xiàn)同時(shí)在小鼠和人體試驗(yàn)中被證實(shí)。

1.png

Schmitt 教授

說到這里,大家可能會(huì)感覺到很矛盾,化療誘導(dǎo)的衰老狀態(tài)不是會(huì)抑制癌細(xì)胞增殖嗎?為什么又會(huì)增強(qiáng)癌細(xì)胞的增殖能力呢?

這還得從細(xì)胞衰老說起。

細(xì)胞衰老其實(shí)是機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的一個(gè)重要機(jī)制。當(dāng)細(xì)胞受到嚴(yán)重?fù)p傷時(shí),例如大量無法修復(fù)的 DNA 損傷,細(xì)胞就會(huì)啟動(dòng)基因重編程,誘導(dǎo)受損細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài),使其分裂停止,防止這些潛在的有害細(xì)胞的進(jìn)一步增殖。顯然,這也是許多化療藥物的起效機(jī)制。

然而,有趣的是,很早之前人們就發(fā)現(xiàn),許多涉及細(xì)胞衰老的基因,在干細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)上占有重要地位。例如,與細(xì)胞衰老狀態(tài)密切相關(guān)的信號(hào)分子,大名鼎鼎的 P53 蛋白,在干細(xì)胞活性的維持過程中,同樣起著非常重要的作用。

更有趣的是,此前的研究還發(fā)現(xiàn),這些受損后進(jìn)入衰老狀態(tài)的細(xì)胞,可以分泌一些細(xì)胞因子,促進(jìn)周圍腫瘤細(xì)胞的基因重編程,使這些腫瘤細(xì)胞獲得干細(xì)胞活性,促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。

因此,Schmitt 教授便想,化療在誘導(dǎo)癌細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)的同時(shí),會(huì)不會(huì)也賦予癌細(xì)胞本身干細(xì)胞活性呢?

為此,Schmitt 教授首先在體外將從淋巴瘤小鼠模型中提取的癌細(xì)胞與化療藥物阿霉素一起培養(yǎng),獲得進(jìn)入衰老狀態(tài)的癌細(xì)胞或者對(duì)阿霉素耐藥的癌細(xì)胞,并對(duì)這兩組細(xì)胞進(jìn)行基因富集分析(GSEA)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),那些對(duì)化療敏感身處絕境的癌細(xì)胞,其基因表達(dá)具有顯著的之前已經(jīng)確定的干細(xì)胞基因表達(dá)特征,而對(duì)阿霉素耐藥沒有進(jìn)入衰老狀態(tài)的癌細(xì)胞,則沒有表現(xiàn)出這種特征。

不僅如此,Schmitt 教授還對(duì) B 細(xì)胞慢性白血病患者體內(nèi)進(jìn)入衰老的癌細(xì)胞,以及其他進(jìn)入衰老狀態(tài)的多種人類來源的癌細(xì)胞,包括黑色素瘤細(xì)胞,結(jié)腸癌細(xì)胞,乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行了基因富集分析,同樣發(fā)現(xiàn)它們獲得了與干細(xì)胞相關(guān)的活性。也就是說,無論小鼠還是人類來源的癌細(xì)胞,在進(jìn)入衰老狀態(tài)后,都會(huì)出現(xiàn)干細(xì)胞特征。


但是,這種干細(xì)胞活性對(duì)于癌細(xì)胞來說意味著什么呢?

在接下來的實(shí)驗(yàn)中,Schmitt 教授解除了淋巴瘤細(xì)胞因化療引起的衰老狀態(tài),結(jié)果竟然發(fā)現(xiàn),相比于那些對(duì)阿霉素耐藥的癌細(xì)胞,經(jīng)歷絕境重獲新生的癌細(xì)胞,其增殖能力顯著提高,是這些耐藥癌細(xì)胞的 2 倍,并且這種能力一直持續(xù)到 100 天后。

同時(shí),當(dāng)把這些絕處逢生的腫瘤細(xì)胞移入小鼠體內(nèi)時(shí),只需要 100 個(gè)癌細(xì)胞就能在小鼠體內(nèi)形成腫瘤,而那些對(duì)阿霉素耐藥沒有進(jìn)入絕境的癌細(xì)胞,至少需要 1000 個(gè)以上才能在小鼠體內(nèi)形成腫瘤,也就是說,化療誘導(dǎo)的衰老相關(guān)基因重編程,在促使癌細(xì)胞進(jìn)入絕境的同時(shí),也使其學(xué)會(huì)了更強(qiáng)的形成腫瘤的能力。


經(jīng)歷衰老狀態(tài)后復(fù)活的癌細(xì)胞增殖能力顯著增強(qiáng)(紅色)

那么讓癌細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)的化療,到底是如何又賦予癌細(xì)胞干細(xì)胞活性的呢?

通過對(duì)阿霉素處理后進(jìn)入衰老狀態(tài)的淋巴瘤細(xì)胞進(jìn)行基因富集分析,Schmitt 教授發(fā)現(xiàn),癌細(xì)胞內(nèi),與干細(xì)胞活性密切相關(guān)的 Wnt 信號(hào)通路以及 Notch 通路都被顯著激活了。而由于此前的研究已經(jīng)表明 Wnt 信號(hào)通路在血液腫瘤中以及干細(xì)胞中作用更為重要,同時(shí) Wnt 的激活還可以誘導(dǎo) Notch 激活。因此 Schmitt 教授認(rèn)為,衰老相關(guān)的基因重編程應(yīng)該是通過激活癌細(xì)胞內(nèi)的 Wnt 通路導(dǎo)致其獲得干細(xì)胞活性的。

隨后,這一猜想也得到了實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證。當(dāng)這些絕處逢生的癌細(xì)胞注入小鼠體內(nèi)后,若使用 Wnt 抑制劑,則可以抵消其所獲得的干細(xì)胞活性,表現(xiàn)出與化療耐藥癌細(xì)胞相似的增殖以及形成腫瘤的能力。

不僅如此,在接受環(huán)磷酰胺化療后復(fù)發(fā)的淋巴瘤患者腫瘤組織中,Schmitt 教授也發(fā)現(xiàn)了,相比于化療前,復(fù)發(fā)后的腫瘤組織中癌癥干細(xì)胞數(shù)量顯著增加,同時(shí) Wnt 信號(hào)通路也被顯著激活。這進(jìn)一步證明了,化療誘導(dǎo)的衰老相關(guān)的基因重編程也會(huì)通過激活 Wnt 通路賦予癌細(xì)胞干細(xì)胞活性的。


Wnt 抑制劑可以顯著抑制絕處逢生后癌細(xì)胞的增殖能力(右下使用 Wnt 抑制劑)

這或許也意味著,我們是時(shí)候重新考慮化療方案了。正如 Schmitt 教授所說,“下一步,我們正在準(zhǔn)備進(jìn)行一系列試驗(yàn),解決化療誘導(dǎo)的衰老相關(guān)的基因重編程會(huì)賦予癌細(xì)胞干細(xì)胞活性這一問題,并開發(fā)特定的治療方案”。