體內唾液酸化作用可將有害抗體變為有益抗炎抗體

來自美國麻省總醫院（MGH）和哈佛醫學院的研究人員已經找到一種方法，能將體內有害的自身抗體（autoantibody）直接轉變成抗炎抗體（anti-inflammatory antibody），初步測試顯示，這種技術在自身抗體誘導性疾病小鼠模型中成功減輕了炎癥。這項技術由MGH風濕病、過敏癥及免疫學部免疫學和炎癥性疾病中心Robert Anthony博士實驗室開發，涉及利用酶將半乳糖和唾液酸連接到有害免疫球蛋白G（IgG）的尾部，觸發抗炎活性。

Anthony博士表示，通過特異性修飾連接至抗體的糖分子，我們能夠將導致自身免疫性疾病的抗體轉化為抗炎抗體。盡管還需要做更多的工作，但我們希望這種抗炎抗體轉化方法能夠為罹患自身免疫性疾病和炎癥性疾病的患者產生有益的影響。

這項研究已于近日發表于**期刊《細胞》（Cell），文章題名為：Engineered Sialylation of Pathogenic Antibodies In Vivo Attenuates Autoimmune Disease（唾液酸化的致病性抗體在體內減輕自身免疫性疾病疾病病情）

作者解釋稱，IgG抗體作為連接適應性免疫系統和先天免疫系統通路之間的橋梁，在免疫系統中扮演著一個關鍵角色，對于清除病原微生物必不可少。然而，機體內也會產生有害的IgG抗體，從而引發自身免疫性疾病，包括系統性紅斑狼瘡和類風濕性關節炎。IgG抗體也已被用于治療用途。例如，由來源于健康供體的抗體制備而成的低劑量多克隆靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）可輸注給缺乏某些抗體的患者，而高劑量IVIG在臨床上應用于治療炎癥和自身免疫性疾病已經超過40年。

之前的研究表明，高劑量IVIG的抗炎活性是由IgG的可結晶片段區域（即Fc區，是IgG抗體分子Y型結構的尾巴部分）糖鏈的糖分子所決定，而且這種活性特別需要糖鏈的唾液酸化作用。糖鏈（Glycan）通常通過修飾蛋白分子的細胞內機制被連接于抗體分子上，但近期研究表明，糖鏈也能在細胞外進行修飾。這一發現為Anthony博士的團隊提供了一個工程化轉移酶的出發點，可能能夠通過修飾Fc糖鏈將炎癥性抗體轉變為抗炎性抗體。

將唾液酸連接到Fc糖鏈需要另一種糖，即半乳糖。因此，Anthony博士的團隊創造了2種酶，B4Fc和ST6Fc，這2種酶能分別介導半乳糖和唾液酸的連接。當聯合應用時，這2種酶在類風濕性關節炎小鼠模型種觸發了抗炎作用，同時在狼瘡性腎炎小鼠模型中減輕了腎損傷。文章作者表示，當這2種酶以預防性或治療性方式使用時，明顯減輕了小鼠體內的自身免疫性炎癥。

進一步的分析表明，這些酶只在炎癥部位影響自身抗體，因此沒有脫靶效應（off-target effects）。該團隊的研究還表明，血小板激活是抗炎作用所必需的，正是激活的血小板提供了唾液酸和半乳糖。該團隊稱，將這2種酶聯合應用，似乎并不影響血液循環系統中的IgG或血液循環系統中的其他糖蛋白的唾液酸化作用，這可能是由于血小板只在炎癥部位釋放半乳糖和唾液酸底物。

與現有的IVIG治療相比，由Anthony團隊所開發的這種新技術能夠更有效地治療炎癥和自身免疫性疾病。此外，現有的高劑量IVIG治療成本高昂、耗時、供貨短缺，而該團隊的這種技術在比高劑量IVIG低400倍的劑量下仍有效，并且可通過操作機體內的酶，消除長期輸注IVIG的需求。

調節IgG唾液酸化作用的能力也可能被用來幫助提高疫苗的免疫效果，也可幫助臨床醫生控制IgG治療。作者表示，這些研究結果強調了體內糖工程化的治療潛力。這種體內唾液酸化作用的潛力不僅僅局限于自身免疫性疾病和炎癥性疾病。事實上，這種方法還可應用于目前由高劑量IVIG治療的各種疾病。體內唾液酸化作用是一種新穎有力的方法，能通過將內源性抗體進行糖基工程化，將其轉化為抗炎介質，來有效減輕有害的自身抗體所接到的炎癥作用。