復發性的輕度感染會導致慢性腸道炎癥

在一項新的研究中，來自美國和德國的研究人揭示出隨著年齡的增加，過去經歷的輕微細菌感染如何能夠累加，從而導致一種嚴重的炎性疾病。相關研究結果發表在2017月12月22日的Science期刊上，論文標題為“Recurrent infection progressively disables host protection against intestinal inflammation”。論文通信作者為美國加州大學圣芭芭拉分校的Jamey Marth博士。

輕微的細菌感染，比如在輕度食物中毒期間發生的細菌感染，可能會被忽視，而且在沒有治療的情況下很容易被身體清除，但是它們能夠引發一系列事件，從而導致慢性炎癥和潛在地危及生命的結腸炎。這些新的發現也能夠有助鑒定出長期以來不為人所知的炎癥性腸病（IBD）的起源。

這些研究人員是根據一個完全不同的假設來開展這項長期的研究，旨在探究結腸炎和IBD等慢性炎性疾病的起源。

他們的假設反映了多個線索。首先，越來越明顯的是，一個人的基因組成在常見的炎性疾病（包括結腸炎和IBD）的發作中起著有限的作用。比如，對患上IBD的人而言，雙胞胎表現出相對較小的一致性。這些發現涉及疾病起源中未知的環境因素。

其次，這些研究人員指出來自其他實驗室的研究已報道了人體季節性細菌感染與增加的IBD確診相關聯。

Marth說，“試圖確定出一種疾病的起源是比較重要的，這是因為它經常表明更加合理的更加有效的預防和治療。”

基于這些線索和其他的提示，這些研究人員假設反復發生的輕度細菌感染可能觸發慢性炎癥發作。

這些研究人員通過讓健康的小鼠非常低劑量地服用一種常見的細菌病原體（即鼠傷寒沙門氏菌），開發出一種人輕微食物中毒的小鼠模型。鼠傷寒沙門氏菌在整個環境中廣泛存在，并且仍然是人類食源性疾病的主要原因。最常見的結果是暫時的腸道不適和功能障礙。大多數這樣的感染可能是未經報道的，這提示著個人在一生中發生的感染次數被極大地低估了。

這些研究人員利用沙門氏菌開展實驗，所使用的沙門氏菌劑量如此之低以至于沒有明顯的癥狀或死亡，而且所有的沙門氏菌都被宿主成功地清除。

論文**作者、加州大學圣芭芭拉分校研究員Won Ho Yang博士說，“這種類型的研究之前從來沒有開展過，這些結果是令人震驚的。我們觀察到一種漸進性的不可逆轉的炎性疾病是由之前的感染引發的。這是非常令人吃驚的，這是因為這種病原體很容易被宿主清除掉。”

到第四次感染（與**次感染相隔幾個月的時間）時，這種炎癥穩定地增加，而且結腸炎在所有的實驗小鼠中出現。令人吃驚的是，即便反復感染停止了，這種疾病并沒有發生改善，這就表明損害已經發生了。

Marth解釋道，“我們在成年人的一生當中反復發生的食物中毒的模型構建過程中發現了慢性腸道炎癥的一種致病性的環境起源。值得注意的是，沙門氏菌已找到了一種方法來破壞腸道中通常會阻止腸道炎癥的一種之前未知的保護性機制。”

這種疾病機制與腸道堿性磷酸酶（IAP）的獲得性缺乏相關聯。IAP是一種由小腸中的十二指腸產生的酶。沙門氏菌感染會提高小腸中的神經氨酸酶活性，進而加快分子老化和IAP周轉，從而導致結腸中的IAP缺乏。IAP是比較重要的，這是因為它的作用是移除促炎性的脂多糖（LPS）等分子中的磷酸基團，從而將LPS由毒性狀態轉化為無毒性狀態。這種促炎性的LPS是由結腸中的多種常駐的細菌產生的。

Marth補充道，“這些發現對人類來說可能是比較重要的。食物中的這些低水平的細菌污染可能要比我們認識到的更加常見，不過癥狀可能不存在或者是輕微的，并且在一兩天內就會消失。我們發現隨著時間的推移，依賴于個人在其一生當中經歷的感染次數和時間，這些輕微的感染足以在幾個月甚至可能幾年后觸發疾病產生。”

好消息就是增加IAP水平和抑制神經氨酸酶活性的方法是存在的。增加IAP水平能夠像將這種酶加入到飲用水中那么簡單。抑制氨酸酶活性能夠通過當前上市的一種抗病毒神經氨酸酶抑制劑---一種用于阻止流感病毒感染的藥物---來加以實現。

論文共同作者、加州大學圣芭芭拉分校研究員Michael Mahan博士說，“我們發現這兩種治療方法同樣有效地阻止結腸炎產生。事實上，其他人發表的研究近期報道了IBD患者中的IAP缺乏和較高的神經氨酸酶水平。”

Marth補充道，“在產生結腸炎的可能性上，之前的感染存在著一種意料之外的累加效應。這種環境因素可能引發一部分人患病。”