揭示出與阿爾茨海默病和癌癥相關的酶ADAM10的三維結構

蛋白ADAM10在健康的細胞間通信中發揮著至關重要的作用，它的功能故障與神經退化、一些乳腺癌和哮喘存在關聯。

在一項新的研究中，來自美國哈佛醫學院等研究機構的研究人員揭示出ADAM10的原子結構。他們的發現描述了一種阻止類似剪刀的ADAM10隨意地切割蛋白的自動防故障機制。相關研究結果發表在2017年12月14日的Cell期刊上，論文標題為“Structural Basis for Regulated Proteolysis by the α-Secretase ADAM10”。論文通信作者為哈佛醫學院的Stephen Blacklow教授。論文**作者為哈佛醫學院的博士后研究員Tom Seegar。

觀察ADAM10的詳細形狀加深了科學家們對這種分子如何正常地發揮作用的理解，并且為探究它如何發生偏差提供基礎。這一發現也為開發特異性地作用于ADAM10的藥物來治療它觸發的疾病奠定基礎。

ADAM家族

ADAM10僅是人體產生的22種ADAM蛋白酶中的一種。作為“解離素（disintegrin）和金屬蛋白酶”的縮寫，這些酶通常從細胞膜上伸出來，有助細胞通過切掉細胞表面上的關鍵蛋白對它們的環境作出反應。

比如，當細胞表明上的Notch受體接收到來自相鄰細胞的信息時，ADAM10會切割Notch的膜結合部分，從而啟動一系列允許這種信息進入接收細胞中的事件。

在大腦中，ADAM10切割被稱作淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein, APP）的分子。APP是β淀粉樣蛋白（Aβ）的來源而廣為人知。作為一種斑塊形成物質，Aβ被認為促進阿爾茨海默病產生。但是僅當app被β分泌酶和γ分泌酶加工時，它才變成有毒性的。當某些被稱為α分泌酶的ADAM家族成員（包括ADAM10）完成這項工作時，所獲得的產物不會淀粉樣蛋白，而且似乎是無害的，甚至是保護性的。

考慮到這些作用以及其他的在健康和疾病中的作用，科學家們試圖找出：ADAM10如何精確地與各種關鍵的分子相互作用？是什么阻止它切割附近的每種蛋白？是否能夠設計出藥物來操縱ADAM10而又不影響其他的ADAM或類似的酶？是否能夠僅在大腦中增強ADAM10的活性，或者僅在APP的存在下促進無毒的app加工，同時讓ADAM10的其他活性（如Notch信號轉導）保持在正常的水平？

通過捕獲ADAM10的結構圖，這些研究人員能夠讓人們更加容易地解決這些問題。

圖片勝過千言萬語

當ADAM10的結構圖終于被攝像頭而不是X射線晶體分析技術捕捉到時，它與人們期待的中并不相同。Blacklow說，“它并不像是我們基于ADAM22所期待的那樣”，其中ADAM22是**的另一種結構被科學家們破譯出的ADAM家族成員。它并不類似于與它最接近的不屬于ADAM家族的分子，比如蛇毒中的一種酶。它也并不符合任何預測的模型。

根據Blacklow的說法，盡管ADAM22看起來像是一個球和一個杯子，但是ADAM10更多地像是箭頭形狀或者海馬形狀。

這些研究人員的的重要發現揭示出在年輕的ADAM10從它的前沿一點點地進行切割而產生它的成熟形式之后，它不僅沒有受到控制，“而且讓細胞表面上的每種蛋白都被剪掉”。相反，一種所謂的富含半胱氨酸的結構域覆蓋著含有ADAM10的銳利刀片的口袋，僅當正確的刺激物到來時，才進行剪切。

Seegar說，“這將ADAM10維持在一種受到限制的或者說沒有活性的狀態。我們并不是**次猜測存在這樣的一種自動防故障機制，但是我們是**展示這一點。”

從本質上講，這些研究人員證實ADAM10具有一個“工作端（business end）”，而且該工作端受到它的一個“調節端（regulatory end）”的控制。

接下來，這些研究人員想要了解這種口袋是否被揭示出來的，以及ADAM10是如何識別app的等等。

與此同時，他們已向大眾公開了ADAM10的結構細節，“所以任何想要開發治療阿爾茨海默病的人都能夠使用它”Blacklow說。