干細胞自我更新的重要機制

我們的機體在不斷地發生改變：新細胞不斷替換特化細胞來維持皮膚、腸、血液和其他組織，或在損傷后修復它們。由于分化細胞通常無法分裂，更新幾乎總是由組織特異性的干細胞來完成，它們能夠不斷地生成新細胞。但是這其中具體的機制至今科學家們并不是十分清楚。

近期來自中科院上海生科院，上海交通大學醫學院健康科學研究所的研究人員利用人全基因組范圍轉錄因子siRNA文庫篩選了參與人ESC自我更新的轉錄因子，發現一系列對維持人ESC特性具有重要作用的基因。其中特別指出了PHB作為HIRA復合體新成員在調控人胚胎干細胞（embryonic stem cells, ESC）自我更新中的重要作用及作用機制。

這一研究成果公布在12月8日的Cell Stem Cell雜志上，文章的通訊作者是上海交通大學醫學院金穎教授，金教授主要從事信號傳導和致癌分子的作用機制的研究。1999年回到上海，在上海交通大學醫學院發育生物學研究室，開始從事胚胎干細胞的研究。2001年擔任中國科學院上海生命科學院/上海交通大學醫學院健康科學研究所的干細胞研究課題組組長。

眾所周知，ESC在體外可無限自我更新和分化為機體內任何種類的細胞，在器官再生和細胞替代治療中具有廣闊的應用前景。然而，人ESC維持自我更新及發育多能性的分子調控機制還有很多問題尚不清楚，妨礙了將其分化的細胞安全有效地應用于臨床。因此，對人ESC如何維持其自身特性的機制進行深入的研究尤為重要。

在這項研究中，研究人員利用人全基因組范圍轉錄因子siRNA文庫篩選了參與人ESC自我更新的轉錄因子，發現一系列對維持人ESC特性具有重要作用的基因。他們特別研究了其中的PHB基因。以往的研究已經知道PHB參與哺乳類動物細胞的多種重要生命過程。但是，該基因在ESC中功能尚無報道。金穎組的研究發現PHB在維持人ESC自我更新和促進人成體細胞的重編程過程中都發揮著重要的作用，特別是PHB在維持人ESC正確的組蛋白甲基化修飾方面發揮著獨特的作用。進一步的研究發現，PHB可以和組蛋白變異體H3.3的伴侶蛋白HIRA復合體相互作用，并維持HIRA復合體成分的蛋白質穩定性。

此外，研究人員發現在人ESC中，PHB和HIRA共同調控著全基因組范圍內H3.3在染色質上的富集，特別是參與調控H3.3在異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenases, IDHs)基因啟動子區域的富集及IDH基因的表達，從而控制對ESC命運具有重要作用的關鍵代謝產物a-酮戊二酸(a-ketoglutarate, a-KG)的產生，進而塑造正確的組蛋白甲基化水平，維持人hESC自我更新和表觀遺傳學特性。

這項研究通過全基因組范圍的大規模siRNA篩選揭示了PHB在多能性調控中的關鍵作用，報道了PHB通過和HIRA復合體發生相互作用共同調控著H3.3在染色質上的富集。該研究還**揭示HIRA復合體及H3.3對IDH基因表達和關鍵代謝產物a-KG產生的重要調控作用，提出了人ESC特性維持的表觀-代謝調控環路。